進行性固形腫瘍の参加者におけるDS-2248の研究

包含基準:

1. 標準治療に抵抗性である、または標準治療が利用できない、病理学的に証明された進行性固形悪性腫瘍。
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤1。

3. 以下のように定義される適切な骨髄機能があること。

   • 血小板数 ≥100x10^9/L 以上。
   • ヘモグロビン (Hb) レベル ≥9.0 g/dL。
   • 絶対好中球数 ≥1.5 x 10^9/L。

4. 以下のように定義される適切な腎機能があること。

   - クレアチニンクリアランス≧60 mL/分（修正コッククロフト・ゴールト方程式を使用して計算）、かつクレアチニンが正常値の上限（ULN）の1.5倍以下。

5. 以下のように定義される適切な肝機能があること。

   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル ≤ ULN の 3 倍（肝転移がある場合は、≤ 5x ULN）
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル ≤3x ULN（肝臓転移がある場合、≤5x ULN）
   • ビリルビン ≤1.5x ULN

6. 以下のように定義される適切な血液凝固機能があること。

   - プロトロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤1.5x ULN

7. 参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供でき、プロトコルの訪問と手順を遵守でき、経口薬を服用でき、治療を妨げる活動性感染症や慢性併存疾患を有していない必要があります。
8. 妊娠/生殖の可能性のある参加者（男性および女性）は、二重障壁の避妊手段を使用するか、研究期間中および研究薬の最後の投与後90日間性交を避けることに同意しなければなりません。 女性で妊娠の可能性がある場合は、治験治療を開始する前72時間以内に妊娠検査（血清または尿）で陰性の結果が得られなければなりません。 外科的に不妊手術を受けた人や閉経後の女性には、子供を産む可能性がないと考えられています。
9. 参加者は、自分の病気と研究計画の性質（予見可能なリスクおよび起こり得る副作用を含む）について十分に知らされなければならず、治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントフォーム（該当する場合、医療保険相互運用性および説明責任法の承認を含む）に署名し、日付を記入する必要があります。 ) 研究固有の手順またはテストの実施前。
10. 参加者は、可能であれば、ホルマリン固定パラフィン包埋切片など、既存の診断用または切除された腫瘍サンプルを喜んで提供する必要があります。 治療前の新鮮な腫瘍生検の提供は、用量漸増コホートおよび用量拡大ステージ 1 の参加者にとっては任意です。治療後の生検は、研究 (用量漸増および用量拡大コホート) のすべての参加者にとって任意です。

パート 2 (用量拡大) の追加の包含基準

1. 病理学的に証明されたステージ IIIB/IV の非小細胞肺癌。
2. 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準、バージョン 1.1 に基づく測定可能な疾患。

3. 参加者がパート 2 に参加するには、次の 3 つの基準のうち 1 つを満たす必要があります。

   1. 可逆的上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）に対する耐性を獲得しており、以下の基準を満たす必要があります。

      • 過去に単剤療法（エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブなど）による治療を受けたことがある。
      • 以下のいずれか: 薬剤感受性と関連することが知られている EGFR 変異を保有する腫瘍 (すなわち、G719X、エクソン 19 欠失、L858R、L861Q) - または - 完全奏効によって証明される、EGFR-TKI による以前の客観的臨床利益 ( RECIST または世界保健機関の基準で定義される CR)、部分奏効 (PR)、または病状安定 (SD) が 6 か月以上である。
      • ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブなどによる治療中のRECISTまたは世界保健機関の基準で定義される疾患の全身性進行。
      • EGFR-TKIで進行した後、EGFR-TKI（エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブなど）以外の介入治療を受けていない。
      • 腫瘍の分子検査のための治療前生検（気管支鏡検査または画像誘導で実施）が望ましいが、ステージ 1 への登録には必須ではない。 ただし、ステージ 2 に登録するには、治療初日から 21 日以内の治療前生検が必要です。
   2. 腫瘍内の ALK 融合遺伝子の存在は蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によって証明され、参加者は ALK 阻害剤療法に対する耐性を獲得しています。

除外基準:

1. -二次悪性腫瘍または原発性中枢神経系悪性腫瘍の病歴。適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された原位置疾患、または治癒治療された他の固形腫瘍を除き、3年以上疾患の証拠がない。
2. DS-2248 の吸収に影響を与える可能性のある胃腸疾患。
3. pH調整剤による継続的な治療を必要とする消化性潰瘍疾患の患者
4. 炎症性腸疾患の病歴のある被験者。
5. 中心視力喪失を伴う黄斑変性、網膜剥離、糖尿病性網膜症、およびブドウ膜炎を含む網膜またはブドウ膜の疾患を有する対象。
6. 幹細胞または骨髄移植のレシピエント。
7. 研究者またはスポンサーの意見では、毒性のリスクを高める可能性のある付随的な病状がある。
8. 臨床的に活動性の脳転移。未治療で症候性であるか、関連する症状を制御するためにステロイドまたは抗けいれん剤による治療が必要であると定義されます。 脳転移が治療され、症状がなくなり、ステロイドによる治療を必要としない被験者も、放射線療法の急性毒性影響から回復している場合には、研究に含まれる可能性がある。 全脳放射線療法の終了から研究登録までに少なくとも 4 週間が経過していなければなりません (定位放射線療法の場合は 2 週間)。
9. 以前の抗がん療法による未解決の毒性を有しており、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）、バージョン4.0、グレード≤1またはベースラインでまだ解決されていない毒性（脱毛症以外）として定義されます。 慢性グレード 2 毒性のある被験者は、治験責任医師または治験依頼者の裁量により適格となる場合があります (グレード 2 の化学療法誘発性神経障害など)。
10. -治験薬治療前3週間以内の抗がん療法、抗体ベースの療法、レチノイド療法、またはホルモン療法（支持療法としての酢酸メゲストロールを除く）による全身治療。または治験薬治療前の6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンCによる治療;または治験薬治療前、エルロチニブおよびアファチニブについては7日以内、ゲフィチニブについては10日以内に小分子チロシンキナーゼ阻害剤による治療を受ける。 ホルモン補充療法の以前および同時の使用、前立腺がんに対するゴナドトロピン放出ホルモン調節因子の使用、および神経内分泌腫瘍に対するソマトスタチン類似体の使用は許可されます。
11. -治験薬治療前4週間以内の治療的放射線療法または大手術、または治験薬治療前2週間以内の緩和的放射線療法。
12. -治験薬治療前3週間以内に低分子TKIに関する臨床薬研究に参加している、または他の治験手順に現在参加している。
13. シトクロム P450 3A4 (CYP3A4) の強力な誘導剤または強力な阻害剤による併用治療。
14. アミノグリコシド、アムホテリシンB、ペンタミジン、非ステロイド性抗炎症薬、ゾレドロネートなど、投与量で腎尿細管損傷を引き起こすか腎灌流を低下させることが知られている薬剤との併用治療。
15. 安静時の補正された QT 間隔 (Bazett の式による QTc) 延長。ここで、平均 QTc 間隔は 3 回の ECG に基づいて >450 ミリ秒です。
16. 妊娠中または授乳中。
17. 治験責任医師の意見において、被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性がある薬物乱用または医学的、心理的もしくは社会的状態。
18. H2 ブロッカーやプロトンポンプ阻害剤など、胃の pH を上昇させる全身作用薬を使用してから 1 週間以内。 DS-2248の初回投与後48時間以内は制酸薬の使用を避けてください。
19. セントジョーンズワート（ヒペリシン）の使用は、研究前および研究中の30日間は許可されません。 グレープフルーツを含む食べ物や飲み物は、研究前および研究中の48時間以内に避けるべきです。

パート 2 (用量拡大) の追加の除外基準

1. Hsp90阻害剤による以前の治療
2. EGFR-TKI（エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブなど）による進行後の介入療法（EGFR-TKIで再治療しない場合）。