Tutkimus DS-2248:sta osallistujilla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Patologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoa.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1.

3. Sinulla on riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Verihiutalemäärä ≥100x10^9/l tai enemmän.
   • Hemoglobiini (Hb) taso ≥9,0 g/dl.
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 10^9/l.

4. Heillä on riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   - Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min, laskettuna muunnetulla Cockcroft-Gault-yhtälöllä JA kreatiniini ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (ULN).

5. Heillä on riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot ≤3 kertaa ULN (jos maksametastaaseja on, ≤5x ULN)
   • Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasot ≤ 3 x ULN (jos maksametastaaseja on, ≤ 5 x ULN
   • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN

6. Heillä on riittävä veren hyytymistoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   - Protrombiiniaika ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5x ULN

7. Osallistujien tulee kyetä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, noudattaa protokollakäyntejä ja -toimenpiteitä, kyettävä ottamaan suun kautta otettavaa lääkitystä, eikä heillä saa olla aktiivista infektiota tai kroonista samanaikaista sairautta, joka häiritsisi hoitoa.
8. Hedelmällisessä/ lisääntymisiässä olevien osallistujien (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänellä on oltava negatiivinen raskaustestin tulos (seerumi tai virtsa) 72 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Kirurgisesti steriileillä henkilöillä ja postmenopausaalisilla naisilla ei katsota olevan hedelmällistä ikää.
9. Osallistujien on oltava täysin tietoisia sairaudestaan ​​ja tutkimusprotokollan tutkittavasta luonteesta (mukaan lukien ennakoitavat riskit ja mahdolliset sivuvaikutukset), ja heidän on allekirjoitettava ja päivättävä Institutional Review Boardin hyväksymä tietoinen suostumuslomake (mukaan lukien sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja vastuullisuuslaki, jos mahdollista ) ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai testien suorittamista.
10. Osallistujien on oltava valmiita toimittamaan olemassa olevia diagnostisia tai resektoituja kasvainnäytteitä, kuten formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja leikkeitä, jos niitä on saatavilla. Tuoreen hoitoa edeltävän kasvainbiopsian tarjoaminen on valinnaista annoksen korotuskohorttien ja annoksen laajennusvaiheen 1 osallistujille. Hoidon jälkeiset biopsiat ovat valinnaisia ​​kaikille tutkimukseen osallistuville (annoksen korotus- ja annoksenlaajennuskohortit).

Lisäkriteerit osalle 2 (annoksen laajentaminen)

1. Patologisesti dokumentoitu vaiheen IIIB/IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.
2. Mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) -kriteereihin, versio 1.1.

3. Osallistujien on täytettävä yksi seuraavista kolmesta kriteeristä päästäkseen osaan 2:

   1. Hankittu resistenssi reversiibelille epidermaalisen kasvutekijäreseptori-tyrosiinikinaasin estäjälle (EGFR-TKI), jonka tulee täyttää seuraavat kriteerit:

      • Aikaisempi hoito yhdellä lääkkeellä (erlotinibi, gefitinibi, afatinibi tai muu).
      • Jompikumpi seuraavista: Kasvain, jossa on EGFR-mutaatio, jonka tiedetään liittyvän lääkeherkkyyteen (eli G719X, eksonin 19 deleetio, L858R, L861Q) -TAI - Aikaisempi objektiivinen kliininen hyöty EGFR-TKI:stä, mikä näkyy täydellisenä vasteena ( CR), osittainen vaste (PR) tai stabiili sairaus (SD) ≥6 kuukautta RECISTin tai Maailman terveysjärjestön kriteerien mukaan.
      • Taudin systeeminen eteneminen RECISTin tai Maailman terveysjärjestön kriteerien mukaisesti gefitinibillä, erlotinibillä, afatinibillä tai muilla hoidon aikana.
      • Ei muuta väliintulohoitoa kuin EGFR-TKI:t (erlotinibi, gefitinibi, afatinibi tai muut) EGFR-TKI:n etenemisen jälkeen.
      • Hoitoa edeltävä biopsia (suoritetaan bronkoskopian tai kuvantamisohjauksen avulla) kasvaimen molekyylitestausta varten on toivottavaa, mutta ei pakollista vaiheeseen 1 ilmoittautumiseen. Vaiheeseen 2 ilmoittautuminen edellyttää kuitenkin hoitoa edeltävää biopsiaa 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää.
   2. ALK-fuusiogeenin läsnäolo kasvaimessa, joka on osoitettu fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH), ja osallistuja on saavuttanut resistenssin ALK-inhibiittorihoidolle.

Poissulkemiskriteerit:

1. Toiset pahanlaatuiset tai primaariset keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta tai muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia, joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 3 vuoteen.
2. Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa DS-2248:n imeytymiseen.
3. Potilaat, joilla on peptinen haavasairaus ja jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa pH:ta muuttavilla aineilla
4. Koehenkilöt, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus.
5. Potilaat, joilla on verkkokalvon tai uveaalin sairauksia, mukaan lukien silmänpohjan rappeuma, johon liittyy keskusnäön menetys, verkkokalvon irtauma, diabeettinen retinopatia ja uveiitti.
6. Kantasolu- tai luuydinsiirron vastaanottaja.
7. Hänellä on samanaikainen sairaus, joka tutkijan tai sponsorin mielestä lisäisi toksisuuden riskiä.
8. Kliinisesti aktiiviset aivometastaasit, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat steroidi- tai antikonvulsanttihoitoa niihin liittyvien oireiden hallitsemiseksi. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse steroidihoitoa, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on oltava vähintään 4 viikkoa (2 viikkoa stereotaktisessa sädehoidossa).
9. Onko aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta ratkaisemattomia toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), joita ei ole vielä ratkaistu National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE), versio 4.0, aste ≤1 tai lähtötaso. Tutkijan tai sponsorin harkinnan mukaan potilaat, joilla on kroonista aste 2:n toksisuutta, voivat olla kelvollisia (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia).
10. Systeeminen hoito syöpähoidolla, vasta-ainepohjaisella hoidolla, retinoidihoidolla tai hormonihoidolla (paitsi megestroliasetaattia tukihoitona) 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito pienimolekyylisillä tyrosiinikinaasin estäjillä 7 päivän sisällä erlotinibille ja afatinibille ja 10 päivän kuluessa gefitinibille ennen tutkimuslääkehoitoa. Aiempi ja samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö, gonadotropiinia vapauttavien hormonien modulaattorien käyttö eturauhassyövän hoidossa ja somatostatiinianalogien käyttö neuroendokriinisissa kasvaimissa on sallittu.
11. Terapeuttinen sädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa.
12. Osallistuminen kliiniseen lääketutkimukseen 3 viikon sisällä pienimolekyylisten TKI:iden osalta ennen tutkimuslääkehoitoa tai nykyinen osallistuminen muihin tutkimustoimenpiteisiin.
13. Samanaikainen hoito sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) voimakkailla indusoijilla tai estäjillä.
14. Samanaikainen hoito lääkkeellä, jonka tiedetään aiheuttavan munuaistiehyiden vaurioita tai vähentävän munuaisperfuusiota annetulla annoksella, mukaan lukien aminoglykosidit, amfoterisiini B, pentamidiini, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ja tsoledronaatti.
15. Korjattu QT-ajan piteneminen (QTc Bazettin kaavan mukaan) levossa, jossa keskimääräinen QTc-aika on > 450 ms kolmen EKG:n perusteella.
16. Raskaana oleva tai imettävä.
17. Päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset olosuhteet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
18. Alle viikko siitä, kun on käytetty systeemisesti vaikuttavia mahalaukun pH:ta nostavia lääkkeitä, kuten H2-salpaajia ja protonipumpun estäjiä. Antasideja tulee välttää 48 tunnin kuluessa ensimmäisestä DS-2248-annoksesta.
19. Mäkikuisman (hyperisiinin) käyttö ei ole sallittua 30 päivää ennen tutkimusta ja sen aikana. Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia tulee välttää 48 tunnin aikana ennen tutkimusta ja sen aikana.

Muut poissulkemiskriteerit osalle 2 (annoksen laajentaminen)

1. Aiempi hoito Hsp90-estäjillä
2. Välihoito EGFR-TKI:n etenemisen jälkeen (erlotinibi, gefitinibi, afatinibi tai muut), ellei sitä hoideta uudelleen EGFR-TKI:llä.