En studie av DS-2248 hos deltakere med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. En patologisk dokumentert avansert solid ondartet svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.

3. Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som:

   • Blodplateantall ≥100x10^9/L eller mer.
   • Hemoglobin (Hb) nivå ≥9,0 g/dL.
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 10^9/L.

4. Ha tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som:

   - Kreatininclearance ≥60 mL/min, som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen OG kreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN).

5. Ha tilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

   • Aspartat aminotransferase (AST) nivåer ≤3 ganger ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤5x ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) nivåer ≤3x ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤5x ULN
   • Bilirubin ≤1,5x ULN

6. Ha tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon, definert som:

   - Protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5x ULN

7. Deltakerne bør kunne gi skriftlig informert samtykke, overholde protokollbesøk og prosedyrer, kunne ta orale medisiner og ikke ha noen aktiv infeksjon eller kronisk komorbiditet som kan forstyrre behandlingen.
8. Deltakere (menn og kvinner) i fertil/reproduktivt potensial må godta å bruke dobbeltbarriere prevensjonstiltak eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Hvis kvinne og i fertil alder, må ha et negativt resultat av en graviditetstest (serum eller urin) innen 72 timer før oppstart av studiebehandling. Kirurgisk sterile individer og postmenopausale kvinner anses ikke å ha fruktbar evne.
9. Deltakerne må være fullstendig informert om sykdommen deres og undersøkelsesprotokollen (inkludert forutsigbare risikoer og mulige bivirkninger) og må signere og datere et skjema for informert samtykke som er godkjent av Institutional Review Board (inkludert autorisasjon fra Health Insurance Portability and Accountability Act, hvis aktuelt ) før utføring av studiespesifikke prosedyrer eller tester.
10. Deltakerne må være villige til å gi forhåndseksisterende diagnostiske eller reseksjonerte tumorprøver, for eksempel formalinfikserte parafininnstøpte seksjoner, hvis tilgjengelig. Å gi ny tumorbiopsi før behandling er valgfritt for deltakere i doseeskaleringskohorter og i doseutvidelse trinn 1. Etterbehandlingsbiopsier er valgfrie for alle deltakerne i studien (doseeskalerings- og doseekspansjonskohorter).

Ytterligere inkluderingskriterier for del 2 (doseutvidelse)

1. Patologisk dokumentert stadium IIIB/IV ikke-småcellet lungekreft.
2. Målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST), versjon 1.1.

3. Deltakere må oppfylle 1 av følgende 3 kriterier for å bli inkludert i del 2:

   1. Ervervet resistens mot reversibel epidermal vekstfaktorreseptor-tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI), som bør oppfylle følgende kriterier:

      • Tidligere behandling med enkeltmiddelbehandling (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre).
      • En av følgende: En svulst som har en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med medikamentfølsomhet (dvs. G719X, exon 19-delesjon, L858R, L861Q) -ELLER- Tidligere objektive kliniske fordeler fra EGFR-TKI, som bevist av fullstendig respons ( CR), partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) ≥6 måneder som definert av RECIST eller Verdens helseorganisasjons kriterier.
      • Systemisk progresjon av sykdom som definert av RECIST eller Verdens helseorganisasjons kriterier under behandling med gefitinib, erlotinib, afatinib eller andre.
      • Ingen intervenerende behandling annet enn EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre) etter progresjon på en EGFR-TKI.
      • Forbehandlingsbiopsi (utført via bronkoskopi eller bildediagnostikk) for molekylær testing av svulsten er ønsket, men ikke obligatorisk for registrering i trinn 1. Forbehandlingsbiopsi innen 21 dager før første behandlingsdag er imidlertid nødvendig for innmelding i trinn 2.
   2. Tilstedeværelse av ALK-fusjonsgen i svulsten demonstrert ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og deltakeren har ervervet resistens mot ALK-hemmerterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med andre maligniteter eller primære maligniteter i sentralnervesystemet, bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom eller andre solide svulster kurativt behandlet, uten tegn på sykdom i ≥3 år.
2. Gastrointestinale sykdommer som kan påvirke absorpsjonen av DS-2248.
3. Personer med magesår som krever pågående behandling med pH-modifikatorer
4. Personer med historie med inflammatorisk tarmsykdom.
5. Personer med netthinne- eller uveale sykdommer inkludert makuladegenerasjon med sentralt synstap, netthinneløsning, diabetisk retinopati og uveitt.
6. Mottaker av en stamcelle- eller benmargstransplantasjon.
7. Har en samtidig medisinsk tilstand som vil øke risikoen for toksisitet, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning.
8. Klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med steroider kan inkluderes i studien dersom de er kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 4 uker mellom slutten av strålebehandlingen i hele hjernen og påmelding til studien (2 uker for stereotaktisk strålebehandling).
9. Har uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 4.0, grad ≤1 eller baseline. Personer med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens eller sponsorens skjønn (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).
10. Systemisk behandling med kreftbehandling, antistoffbasert terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling (unntatt megestrolacetat som støttende behandling) innen 3 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med småmolekylære tyrosinkinasehemmere innen 7 dager for erlotinib og afatinib og 10 dager for gefitinib før studiemedikamentell behandling. Tidligere og samtidig bruk av hormonbehandling, bruk av gonadotropinfrigjørende hormonmodulatorer for prostatakreft og bruk av somatostatinanaloger for nevroendokrine svulster er tillatt.
11. Terapeutisk strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før studiemedikamentell behandling eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før studiemedikamentell behandling.
12. Deltakelse i en klinisk legemiddelstudie innen 3 uker for småmolekylære TKIer før studiemedikamentell behandling, eller nåværende deltakelse i andre utredningsprosedyrer.
13. Samtidig behandling med potente induktorer eller potente hemmere av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).
14. Samtidig behandling med en medisin som er kjent for å forårsake renal tubulær skade eller redusere renal perfusjon ved administrert dose, inkludert aminoglykosider, amfotericin B, pentamidin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og zoledronat.
15. Korrigert QT-intervall (QTc etter Bazetts formel) forlengelse i hvile, hvor gjennomsnittlig QTc-intervall er >450 msek basert på triplikat EKG.
16. Gravid eller ammende.
17. Rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
18. Mindre enn 1 uke siden bruk av systemisk virkende legemidler som øker mage-pH, slik som H2-blokkere og protonpumpehemmere. Antacida bør unngås innen 48 timer etter den første dosen av DS-2248.
19. Bruk av johannesurt (hypericin) er ikke tillatt i 30 dager før og under studien. Mat eller drikke som inneholder grapefrukt bør unngås innen 48 timer før og under studien.

Ytterligere eksklusjonskriterier for del 2 (doseutvidelse)

1. Tidligere behandling med Hsp90-hemmere
2. Intervenerende behandling etter progresjon på en EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre), med mindre den behandles på nytt med EGFR-TKI.