Uno studio su DS-2248 nei partecipanti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Un tumore maligno solido avanzato patologicamente documentato refrattario al trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   • Conta piastrinica ≥100x10^9/L o superiore.
   • Livello di emoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL.
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10^9/L.

4. Avere una funzionalità renale adeguata, definita come:

   - Clearance della creatinina ≥60 ml/min, come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata E creatinina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN).

5. Avere una funzione epatica adeguata, definita come:

   • Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 volte ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5x ULN)
   • Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) ≤3x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5x ULN
   • Bilirubina ≤1,5x ULN

6. Avere un'adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come:

   - Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5x ULN

7. I partecipanti dovrebbero essere in grado di fornire il consenso informato scritto, rispettare le visite e le procedure del protocollo, essere in grado di assumere farmaci per via orale e non avere alcuna infezione attiva o comorbilità cronica che interferirebbe con la terapia.
8. I partecipanti (maschi e femmine) in età fertile/riproduttiva devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se di sesso femminile e in età fertile, deve avere un risultato negativo di un test di gravidanza (siero o urina) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Gli individui chirurgicamente sterili e le donne in postmenopausa sono considerati non potenzialmente fertili.
9. I partecipanti devono essere pienamente informati della loro malattia e della natura investigativa del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e devono firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (compresa l'autorizzazione della Health Insurance Portability and Accountability Act, se applicabile ) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o prova specifica dello studio.
10. I partecipanti devono essere disposti a fornire campioni tumorali diagnostici o resecati preesistenti, come sezioni incluse in paraffina fissate in formalina, se disponibili. La fornitura di una nuova biopsia tumorale pre-trattamento è facoltativa per i partecipanti alle coorti di aumento della dose e alla fase 1 di espansione della dose. Le biopsie post-trattamento sono facoltative per tutti i partecipanti allo studio (coorti di aumento della dose e coorti di espansione della dose).

Ulteriori criteri di inclusione per la parte 2 (espansione della dose)

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB/IV documentato patologicamente.
2. Malattia misurabile basata sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), Versione 1.1.

3. I partecipanti devono soddisfare 1 dei seguenti 3 criteri per essere inclusi nella Parte 2:

   1. Resistenza acquisita all'inibitore reversibile del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI), che dovrebbe soddisfare i seguenti criteri:

      • Precedente trattamento con terapia a singolo agente (erlotinib, gefitinib, afatinib o altri).
      • Uno dei seguenti: Un tumore che ospita una mutazione EGFR nota per essere associata a sensibilità ai farmaci (ad es. G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q) -OPPURE- Beneficio clinico oggettivo precedente da EGFR-TKI, come evidenziato dalla risposta completa ( CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) ≥6 mesi come definito dai criteri RECIST o dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.
      • Progressione sistemica della malattia come definita dai criteri RECIST o dell'Organizzazione Mondiale della Sanità durante il trattamento con gefitinib, erlotinib, afatinib o altri.
      • Nessuna terapia interveniente diversa da EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib o altri) dopo progressione su un EGFR-TKI.
      • La biopsia pre-trattamento (eseguita tramite broncoscopia o guida per immagini) per il test molecolare del tumore è desiderata ma non obbligatoria per l'arruolamento nella Fase 1. Tuttavia, per l'arruolamento nella Fase 2 è richiesta la biopsia pre-trattamento entro 21 giorni prima del primo giorno di trattamento.
   2. Presenza del gene di fusione ALK nel tumore dimostrata dall'ibridazione fluorescente in situ (FISH) e il partecipante ha acquisito resistenza alla terapia con inibitori ALK.

Criteri di esclusione:

1. - Storia di secondi tumori maligni o tumori maligni primari del sistema nervoso centrale, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, malattia in situ trattata in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo, senza evidenza di malattia per ≥3 anni.
2. Malattie gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di DS-2248.
3. Soggetti con ulcera peptica che richiedono un trattamento continuo con modificatori del pH
4. Soggetti con storia di malattia infiammatoria intestinale.
5. Soggetti con malattie della retina o dell'uvea inclusa degenerazione maculare con perdita della visione centrale, distacco della retina, retinopatia diabetica e uveite.
6. Destinatario di un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo.
7. Ha una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor.
8. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 4 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio (2 settimane per la radioterapia stereotassica).
9. Presenta tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0, grado ≤1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore o dello sponsor (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).
10. Trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale (eccetto megestrolo acetato come terapia di supporto) entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole entro 7 giorni per erlotinib e afatinib e 10 giorni per gefitinib prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Sono consentiti l'uso precedente e concomitante di terapia ormonale sostitutiva, l'uso di modulatori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro alla prostata e l'uso di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini.
11. Radioterapia terapeutica o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
12. - Partecipazione a uno studio clinico sul farmaco entro 3 settimane per TKI a piccole molecole prima del trattamento con il farmaco in studio o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali.
13. Trattamento concomitante con potenti induttori o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
14. Trattamento concomitante con un farmaco noto per causare danno tubulare renale o ridurre la perfusione renale alla dose somministrata, inclusi aminoglicosidi, amfotericina B, pentamidina, farmaci antinfiammatori non steroidei e zoledronato.
15. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc secondo la formula di Bazett) a riposo, dove l'intervallo QTc medio è >450 msec in base all'ECG triplicato.
16. Incinta o allattamento.
17. Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che potrebbero, a giudizio dello Sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
18. Meno di 1 settimana dall'uso di farmaci ad azione sistemica che aumentano il pH gastrico, come bloccanti H2 e inibitori della pompa protonica. Gli antiacidi devono essere evitati entro 48 ore dalla prima dose di DS-2248.
19. L'uso di erba di San Giovanni (ipericina) non è consentito per 30 giorni prima e durante lo studio. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati nelle 48 ore precedenti e durante lo studio.

Ulteriori criteri di esclusione per la parte 2 (espansione della dose)

1. Precedente trattamento con inibitori Hsp90
2. Terapia di intervento dopo la progressione con un EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib o altri), a meno che non venga ritrattato con EGFR-TKI.