Une étude du DS-2248 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Une tumeur maligne solide avancée documentée pathologiquement réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Avoir une fonction médullaire adéquate, définie comme :

   • Numération plaquettaire ≥100x10^9/L ou plus.
   • Taux d'hémoglobine (Hb) ≥9,0 g/dL.
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10^9/L.

4. Avoir une fonction rénale adéquate, définie comme :

   - Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, calculée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault ET créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

5. Avoir une fonction hépatique adéquate, définie comme :

   • Taux d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 x LSN)
   • Niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5x LSN
   • Bilirubine ≤1,5x LSN

6. Avoir une fonction de coagulation sanguine adéquate, définie comme :

   - Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée ≤1,5x LSN

7. Les participants doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit, de se conformer aux visites et aux procédures du protocole, de prendre des médicaments par voie orale et de ne présenter aucune infection active ou comorbidité chronique susceptible d'interférer avec le traitement.
8. Les participants (hommes et femmes) en âge de procréer/reproducteur doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière ou d'éviter les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si femme et en âge de procréer, doit avoir un résultat négatif d'un test de grossesse (sérum ou urine) dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Les personnes chirurgicalement stériles et les femmes ménopausées sont considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.
9. Les participants doivent être pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doivent signer et dater un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel (y compris l'autorisation de la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie, le cas échéant ) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.
10. Les participants doivent être disposés à fournir des échantillons préexistants de diagnostic ou de tumeur réséquée, tels que des coupes en paraffine fixées au formol, si disponibles. La fourniture d'une biopsie tumorale fraîche avant le traitement est facultative pour les participants aux cohortes d'augmentation de dose et à l'étape 1 d'expansion de dose. Les biopsies post-traitement sont facultatives pour tous les participants à l'étude (cohortes d'augmentation de dose et d'expansion de dose).

Critères d'inclusion supplémentaires pour la partie 2 (extension de dose)

1. Cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB/IV documenté pathologiquement.
2. Maladie mesurable basée sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), Version 1.1.

3. Les participants doivent répondre à 1 des 3 critères suivants pour être inclus dans la partie 2 :

   1. Résistance acquise à l'inhibiteur réversible du récepteur du facteur de croissance épidermique-tyrosine kinase (EGFR-TKI), qui doit répondre aux critères suivants :

      • Traitement antérieur par monothérapie (erlotinib, gefitinib, afatinib ou autres).
      • L'un des éléments suivants : une tumeur qui héberge une mutation de l'EGFR connue pour être associée à une sensibilité aux médicaments (c'est-à-dire, G719X, suppression de l'exon 19, L858R, L861Q) -OU- Avantage clinique objectif antérieur de l'EGFR-TKI, comme en témoigne une réponse complète ( RC), réponse partielle (RP) ou maladie stable (SD) ≥ 6 mois, tel que défini par les critères RECIST ou de l'Organisation mondiale de la santé.
      • Progression systémique de la maladie telle que définie par les critères RECIST ou de l'Organisation mondiale de la santé pendant le traitement par gefitinib, erlotinib, afatinib ou autres.
      • Pas de traitement intervenant autre que les EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib ou autres) après progression sur un EGFR-TKI.
      • Une biopsie avant le traitement (réalisée par bronchoscopie ou guidage par imagerie) pour le test moléculaire de la tumeur est souhaitée mais pas obligatoire pour l'inscription au stade 1. Cependant, une biopsie préalable au traitement dans les 21 jours précédant le premier jour de traitement est requise pour l'inscription au stade 2.
   2. Présence du gène de fusion ALK dans la tumeur démontrée par hybridation in situ par fluorescence (FISH) et le participant a acquis une résistance au traitement par inhibiteur d'ALK.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de tumeurs malignes secondaires ou de tumeurs malignes primaires du système nerveux central, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'une maladie in situ traitée curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement, sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans.
2. Maladies gastro-intestinales pouvant affecter l'absorption du DS-2248.
3. Sujets atteints d'ulcère peptique nécessitant un traitement continu avec des modificateurs de pH
4. Sujets ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
5. Sujets atteints de maladies de la rétine ou de l'uvée, notamment la dégénérescence maculaire avec perte de vision centrale, le décollement de la rétine, la rétinopathie diabétique et l'uvéite.
6. Receveur d'une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse.
7. A une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur.
8. Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement aux stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 4 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude (2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique).
9. A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.0, grade ≤ 1 ou ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur ou du promoteur (par exemple, une neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).
10. Traitement systémique avec thérapie anticancéreuse, thérapie à base d'anticorps, thérapie aux rétinoïdes ou thérapie hormonale (à l'exception de l'acétate de mégestrol en tant que soin de soutien) dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase à petite molécule dans les 7 jours pour l'erlotinib et l'afatinib et 10 jours pour le géfitinib avant le traitement médicamenteux à l'étude. L'utilisation antérieure et simultanée d'un traitement hormonal substitutif, l'utilisation de modulateurs hormonaux libérant des gonadotrophines pour le cancer de la prostate et l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines sont autorisées.
11. Radiothérapie thérapeutique ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
12. Participation à une étude clinique sur les médicaments dans les 3 semaines pour les ITK à petites molécules avant le traitement médicamenteux à l'étude, ou participation actuelle à d'autres procédures expérimentales.
13. Traitement concomitant avec de puissants inducteurs ou de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
14. Traitement concomitant avec un médicament connu pour provoquer des lésions tubulaires rénales ou réduire la perfusion rénale à la dose administrée, notamment les aminoglycosides, l'amphotéricine B, la pentamidine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le zolédronate.
15. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc selon la formule de Bazett) au repos, où l'intervalle QTc moyen est > 450 msec sur la base d'un triple ECG.
16. Enceinte ou allaitante.
17. Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
18. Moins d'une semaine depuis l'utilisation de médicaments à action systémique qui augmentent le pH gastrique, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons. Les antiacides doivent être évités dans les 48 heures suivant la première dose de DS-2248.
19. L'utilisation de millepertuis (hypericine) n'est pas autorisée pendant 30 jours avant et pendant l'étude. Les aliments ou les boissons contenant du pamplemousse doivent être évités dans les 48 heures avant et pendant l'étude.

Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie 2 (extension de dose)

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de Hsp90
2. Traitement intermédiaire après progression sous EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib ou autres), sauf retraitement par EGFR-TKI.