En studie av DS-2248 hos deltagare med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. En patologiskt dokumenterad avancerad solid malign tumör som är refraktär mot standardbehandling eller för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.

3. Ha adekvat benmärgsfunktion, definierad som:

   • Trombocytantal ≥100x10^9/L eller mer.
   • Hemoglobinnivå (Hb) ≥9,0 g/dL.
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 10^9/L.

4. Ha adekvat njurfunktion, definierad som:

   - Kreatininclearance ≥60 ml/min, beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen OCH kreatinin ≤1,5 ​​gånger övre normalgräns (ULN).

5. Ha adekvat leverfunktion, definierad som:

   • Aspartataminotransferasnivåer (AST) ≤3 gånger ULN (om levermetastaser finns, ≤5x ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALT) nivåer ≤3x ULN (om levermetastaser finns, ≤5x ULN
   • Bilirubin ≤1,5x ULN

6. Ha adekvat blodkoaguleringsfunktion, definierad som:

   - Protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5x ULN

7. Deltagarna ska kunna ge skriftligt informerat samtycke, följa protokollbesök och procedurer, kunna ta oral medicin och inte ha någon aktiv infektion eller kronisk samsjuklighet som skulle störa behandlingen.
8. Deltagare (män och kvinnor) i fertil/reproduktionsförmåga måste gå med på att använda dubbelbarriär preventivmedel eller undvika samlag under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om kvinna och fertil ålder måste ha ett negativt resultat av ett graviditetstest (serum eller urin) inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. Kirurgiskt sterila individer och postmenopausala kvinnor anses inte ha fertilitet.
9. Deltagarna måste vara fullständigt informerade om sin sjukdom och studieprotokollets undersökningskaraktär (inklusive förutsebara risker och möjliga biverkningar) och måste underteckna och datera en institutionell granskningsnämnd som godkänt informerat samtycke (inklusive tillstånd från Health Insurance Portability and Accountability Act, om tillämpligt. ) innan några studiespecifika procedurer eller test utförs.
10. Deltagarna måste vara villiga att tillhandahålla redan existerande diagnostiska eller resekerade tumörprover, såsom formalinfixerade paraffininbäddade sektioner, om sådana finns. Att tillhandahålla ny tumörbiopsi före behandling är valfritt för deltagare i dosökningskohorter och i dosökningssteg 1. Biopsier efter behandling är valfria för alla deltagare i studien (dosupptrappning och dosökningskohorter).

Ytterligare inkluderingskriterier för del 2 (dosexpansion)

1. Patologiskt dokumenterad icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB/IV.
2. Mätbar sjukdom baserad på kriterier för responsutvärdering i solida tumörer (RECIST), version 1.1.

3. Deltagare måste uppfylla 1 av följande 3 kriterier för att ingå i del 2:

   1. Förvärvad resistens mot reversibel epidermal tillväxtfaktorreceptor-tyrosinkinashämmare (EGFR-TKI), som bör uppfylla följande kriterier:

      • Tidigare behandling med singelbehandling (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andra).
      • Något av följande: En tumör som har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med läkemedelskänslighet (d.v.s. G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) -ELLER- Tidigare objektiva kliniska fördelar från EGFR-TKI, vilket framgår av fullständig respons ( CR), partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD) ≥6 månader enligt definitionen av RECIST eller Världshälsoorganisationens kriterier.
      • Systemisk sjukdomsprogression enligt definition av RECIST eller Världshälsoorganisationens kriterier vid behandling med gefitinib, erlotinib, afatinib eller andra.
      • Ingen mellanliggande behandling förutom EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andra) efter progression på en EGFR-TKI.
      • Förbehandlingsbiopsi (utförs via bronkoskopi eller avbildningsvägledning) för molekylär testning av tumören är önskvärd men inte obligatorisk för inskrivning i steg 1. Däremot krävs biopsi före behandling inom 21 dagar före den första behandlingsdagen för inskrivning i steg 2.
   2. Närvaro av ALK-fusionsgen i tumören visades genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) och deltagaren har förvärvat resistens mot ALK-hämmareterapi.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes på andra maligniteter eller primära maligniteter i centrala nervsystemet, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade, utan tecken på sjukdom under ≥3 år.
2. Gastrointestinala sjukdomar som kan påverka absorptionen av DS-2248.
3. Patienter med magsår som kräver pågående behandling med pH-modifierare
4. Försökspersoner med historia av inflammatorisk tarmsjukdom.
5. Patienter med retinala eller uveala sjukdomar inklusive makuladegeneration med central synförlust, näthinneavlossning, diabetisk retinopati och uveit.
6. Mottagare av en stamcells- eller benmärgstransplantation.
7. Har ett samtidig medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet, enligt utredarens eller sponsorns åsikt.
8. Kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med steroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från strålbehandlingens akuta toxiska effekt. Minst 4 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen i hela hjärnan och studieinskrivningen (2 veckor för stereotaktisk strålbehandling).
9. Har olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0, grad ≤1 eller baslinje. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens eller sponsorns bedömning (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
10. Systemisk behandling med anticancerterapi, antikroppsbaserad terapi, retinoidterapi eller hormonbehandling (förutom megestrolacetat som stödjande vård) inom 3 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med småmolekylära tyrosinkinashämmare inom 7 dagar för erlotinib och afatinib och 10 dagar för gefitinib före studieläkemedelsbehandling. Tidigare och samtidig användning av hormonersättningsterapi, användning av gonadotropinfrisättande hormonmodulatorer för prostatacancer och användning av somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten.
11. Terapeutisk strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före studieläkemedelsbehandling eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före studieläkemedelsbehandling.
12. Deltagande i en klinisk läkemedelsstudie inom 3 veckor för småmolekylära TKI före studieläkemedelsbehandling, eller aktuellt deltagande i andra undersökningsförfaranden.
13. Samtidig behandling med potenta inducerare eller potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).
14. Samtidig behandling med ett läkemedel som är känt för att orsaka njurtubulär skada eller minska njurperfusion vid den administrerade dosen, inklusive aminoglykosider, amfotericin B, pentamidin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och zoledronat.
15. Korrigerad QT-intervall (QTc enligt Bazetts formel) förlängning i vila, där medel-QTc-intervallet är >450 msek baserat på triplikat EKG.
16. Gravid eller ammar.
17. Missbruk av droger eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt Utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
18. Mindre än 1 vecka sedan användning av systemiskt verkande läkemedel som ökar magsäckens pH, såsom H2-blockerare och protonpumpshämmare. Antacida bör undvikas inom 48 timmar efter den första dosen av DS-2248.
19. Användning av johannesört (hypericin) är inte tillåten under 30 dagar före och under studien. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt bör undvikas inom 48 timmar före och under studien.

Ytterligare uteslutningskriterier för del 2 (dosexpansion)

1. Tidigare behandling med Hsp90-hämmare
2. Intervenerande behandling efter progression av en EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andra), såvida den inte återbehandlas med EGFR-TKI.