用于复发性胶质母细胞瘤的 Amgen 386
2017年6月4日 更新者：David Reardon, MD、Dana-Farber Cancer Institute
Amgen 386 联合和不联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的 I/II 期研究
主要目标
队列 A——单一疗法：
通过 6 个月无进展生存期 (PFS6) 衡量，确定 AMG 386 对复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 参与者的疗效
队列 B - 联合治疗：
I 期确定 AMG 386 与贝伐珠单抗的最大耐受剂量，每 2 周一次给予复发性胶质母细胞瘤参与者 10mg/kg。
II 期确定 AMG 386 加贝伐珠单抗对复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 参与者的疗效，以 6 个月无进展生存期 (PFS6) 衡量。
次要目标：
评估两个队列人群的放射学反应。 评估两个队列人群的总体生存率。 评估两个队列人群的进展时间。 调查两个队列人群的安全性概况。
探索目标：
在接受 AMG 386 治疗且对治疗有反应和产生耐药性的参与者中，使用多重细胞因子测定法评估与肿瘤血管生成相关的因子的表达。
这是 AMG 386 单一疗法和 AMG 386 联合贝伐单抗的开放标签 I/II 期研究。 两个队列将累积并按顺序进行评估。 每个队列都将招募患有复发性 GBM 的参与者。 队列 A 将评估每周接受 30 g/kg AMG 386 单一疗法的复发性 GBM 参与者。 （队列 A 最初以 15mg/kg 的剂量累积，但在修订后每周增加到 30mg/kg）。 队列 B 将评估复发性 GBM 参与者，他们每周接受 AMG 386 加每两周一次贝伐珠单抗（10mg/kg）。 队列 B 将从 I 期组分开始，以确定与贝伐珠单抗联合使用时安全的 AMG 386 的 MTD。 AMG 386 通过静脉内给药，当与静脉内贝伐珠单抗联合使用时，将首先给药。
患者将需要每周来诊所进行研究药物给药。
出于研究目的，治疗周期为 4 周。 治疗将持续到出现疾病进展、不可接受的毒性、不遵守研究随访或撤回同意的证据。
估计应计率为每年 60 名参与者。 预计应计完成日期为研究开始后 1.5 年。 研究完成的估计日期将是最后一名研究参与者入组后大约 12 个月。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
48
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- University of California Los Angeles
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hosptial
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Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts, Worcester
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New York
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New York、New York、美国、10032
- New York - Presbyterian/Columbia University Medical Center
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 在参与者进入之前由机构审查委员会批准的签署知情同意书
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 卡诺夫斯基≥70%
- 参与者必须能够并愿意遵守研究和/或后续程序 参与者必须经组织学证实诊断为 III 级或 IV 级恶性神经胶质瘤的 GBM 患者有资格参加研究的 I 期部分）和复发的影像学证据先前治疗（即 化学疗法、XRT、其他研究疗法）。
- 不超过 2 次先前的进行性疾病发作（先前有超过 2 次进行性疾病发作的患者有资格参加本研究的队列 B，I 期部分）
- 在之前的手术切除或立体定向活检之间间隔至少 4 周（至开始研究药物）
- 从之前的放射治疗结束至少间隔 12 周（从研究药物开始），除非在放射野外有与复发肿瘤一致的新增强区域，或者有明确的肿瘤进展的组织学证实
- 从预定的研究治疗的预计开始，以下时间段必须已经复发：4周（或5个半衰期，以较短者为准）来自任何研究药物，4周（或5个半衰期，以较短者为准）来自细胞毒性治疗（除了替莫唑胺 23 天和亚硝基脲 6 周），抗体 6 周（或 5 个半衰期，以较短者为准），或其他抗肿瘤疗法 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）。
- 参与者必须已经从先前治疗的毒性作用中恢复到 0 级或 1 级（淋巴细胞减少症除外，这在替莫唑胺治疗和脱发后很常见）。
- 基线 MRI 或 CT 扫描没有出血证据，但≤ 1 级且术后或至少连续两次扫描稳定。 临床实验室 - 在入组前 14 天内进行
- 血细胞比容≥29%，ANC≥1,000个细胞/μl，血小板≥100,000个细胞/μl；
- 血清肌酐≤1.5 mg/dl，血清SGOT和胆红素≤正常值上限的1.5倍；
- PTT 或 aPTT ≤ 1.5 倍正常值上限且 INR ≤ 1.5
- 根据 Cockcroft-Gault 公式或每 24 小时尿液收集计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min
- 尿液分析中尿蛋白定量值 < 30 mg/dL 或试纸上 <1+，除非 24 小时尿样中的定量蛋白 < 1000 mg；
- 未接受双侧输卵管卵巢切除术且性活跃的有生育能力的参与者必须同意使用公认且高效的非激素避孕方法（即避孕法）。 双屏障方法 [例如，避孕套加隔膜]）从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 6 个月。
排除标准：
- 先前针对 VEGF 或 VEGF 受体的抗血管生成疗法，包括先前的贝伐珠单抗。
- 先前的 AMG 386 疗法或其他抑制血管生成素或 Tie2 受体的分子。
- 可能干扰研究结果的联合用药；例如 皮质类固醇以外的免疫抑制剂。
- 需要静脉注射抗生素的活动性感染
- 当前或入组前 30 天内接受免疫调节剂治疗，例如全身性环孢菌素和他克莫司。
- 当前使用华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 在开始研究药物之前，参与者必须至少停用香豆素衍生物抗凝剂 7 天。 允许使用低分子量肝素。
- 当前、最近（在本研究首次输注后 4 周内）或计划参与除支持性治疗或流行病学研究之外的实验性药物研究。
- 在整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈、人参。 参与者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用任何草药。
- 入组后 6 个月内有临床意义的出血史
- 对细菌产生的蛋白质的过敏反应史
- 已知对贝伐珠单抗的任何成分过敏（仅限队列 B）
- 已知对给药期间要施用的任何产品敏感
- 入组前 12 个月内有静脉或动脉血栓栓塞史。
- 严重的肝功能不全（持续的 3 级或更严重的肝脏不良事件）或已知的活动性慢性肝炎。
- 高血压控制不当（定义为收缩压 >140 和/或舒张压 > 90 mmHg）。 允许使用抗高血压药物来控制高血压。
- 既往有高血压危象或高血压脑病病史
- 入组前 12 个月内有临床意义的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、2 级或以上外周血管疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭或门诊用药无法控制的心律失常，经皮腔内冠状动脉成形术/支架。
- 出血素质或凝血病的证据
- 在研究入组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
- 在研究登记前 7 天内进行核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置。
- 入组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
- 严重的、未愈合的伤口、溃疡（包括胃肠道）或骨折。
- 研究者认为使受试者不适合参与研究的任何情况。
- 怀孕（妊娠试验阳性）或哺乳期。 有生育能力的参与者拒绝或不能使用高效的避孕方法（男性和女性）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：安进 386
队列 A 将评估每周接受 30mg/kg AMG 386 单一疗法的复发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者。
截至 2013 年 8 月 1 日，在对参加研究的前 10 名参与者进行早期中期分析后，队列 A 停止了新的应计项目。
在研究治疗 1-2 个月后，这些患者在初始评估时均未达到稳定的疾病或反应。
因此，研究调查人员和赞助商一致认为，与 AMG386 相关的单药抗肿瘤活性水平对于复发性胶质母细胞瘤患者很可能不足以满足第 14.5 节中概述的队列 A 低效停止规则。
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对于队列 A，AMG 386 将每周以 30 mg/kg 的剂量静脉内给药。 对于 I 期队列 B，AMG 386 将在开始时以每周 15 mg/kg 的起始剂量水平静脉内给药。 对于队列 B II 期，AMG 386 将每周以研究 I 期部分确定的最大耐受剂量静脉内给药。
其他名称：
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实验性的：安进 386 和贝伐珠单抗
队列 B 将评估接受 AMG 386 加贝伐珠单抗治疗的复发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者。
由于尚未确定该联合疗法的最大耐受剂量，因此使用 3x3 I 期研究来确定最大耐受剂量。
截至 2014 年 6 月 6 日，MTD 被确定为每周静脉内给药 AMG386 30 mg/kg（剂量水平 +1）与贝伐珠单抗 10mg/kg 每隔一周静脉内给药。
截至 2014 年 7 月 25 日，队列 B，研究的 II 期部分已开始招募。
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对于队列 A，AMG 386 将每周以 30 mg/kg 的剂量静脉内给药。 对于 I 期队列 B，AMG 386 将在开始时以每周 15 mg/kg 的起始剂量水平静脉内给药。 对于队列 B II 期，AMG 386 将每周以研究 I 期部分确定的最大耐受剂量静脉内给药。
其他名称：
贝伐珠单抗的剂量为 10 mg/kg，每隔一周静脉注射一次。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6 个月无进展生存期 (PFS6) [队列 A 和队列 B]
大体时间：6个月
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PFS6 是在研究开始后 6 个月时仍然存活且无进展的患者比例。
进行性疾病是根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准建立的（Wen 等人，JCO 2010）。
RANO 标准有 5 个潜在类别：完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD)、疾病进展 (PD) 和未知状态。
CR：所有强化病灶消失，非强化病灶稳定或好转，临床稳定或好转。
PR：所有可测量增强病灶的垂直直径总和减少 >= 50%，不可测量疾病无进展，非增强病灶稳定或改善，临床稳定或改善。
PD：所有可测量增强病灶的垂直直径总和增加 > 25%，非增强病灶显着增加，任何新病灶，明显的临床恶化，由于死亡或病情恶化未能返回评估。
标准差：d
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6个月
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AMG 386 最大耐受剂量 (MTD) [队列 B 第一阶段]
大体时间：参与者在学习期间每周接受一次评估； MTD 评估的观察期是研究治疗的前 28 天。
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在每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天，每周 AMG 386 静脉注射 (IV) 联合贝伐珠单抗 10 mg/kg 静脉注射 (IV) 的 MTD 由经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数决定。
有关 DLT 的定义，请参阅后续的主要结果指标。
MTD 定义为不到三分之一的患者经历 DLT 的最高剂量。
如果未观察到 DLT，则未达到 MTD，但接受的最高剂量可能是推荐的 II 期剂量 (RP2D)。
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参与者在学习期间每周接受一次评估； MTD 评估的观察期是研究治疗的前 28 天。
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AMG 386 剂量限制毒性 (DLT) [队列 B I 期]
大体时间：参与者在学习期间每周接受一次评估； DLT 评估的观察期是研究治疗的前 28 天。
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DLT 定义为 (a) 与 AMG 386 和/或贝伐珠单抗相关的不良事件，其属性为可能、很可能或确定，并且 (b) 发生在和/或开始于治疗的前 28 天研究治疗，并且 (c) 满足以下任何标准： >= 3 级血小板减少症； 4 级中性粒细胞减少持续 > 7 天；尽管输血或生长因子，4 级贫血持续 > 7 天；如果 ANC<0.5x10^9/L，则出现发热性中性粒细胞减少症；尽管最大药物治疗持续 > 7 天，但具有临床意义的 3 级非血液学毒性除外，如果持续 > 14 天则被视为 DLT 的 3 级蛋白尿；导致停用研究药物的 3 级非血液学毒性； 4 级非血液学毒性； >= 1 级新中枢神经系统出血； >= 2 级非 CNS 出血。
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参与者在学习期间每周接受一次评估； DLT 评估的观察期是研究治疗的前 28 天。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最佳射线照相反应 [队列 A 和队列 B]
大体时间：每 8 周通过放射学评估疾病的反应。
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放射学反应是根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准（Wen 等人 JCO 2010）建立的，有 5 个潜在类别：完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD） ) 和未知状态。
CR：所有强化病灶消失，非强化病灶稳定或好转，临床稳定或好转。
PR：所有可测量增强病灶的垂直直径总和减少 >= 50%，不可测量疾病无进展，非增强病灶稳定或改善，临床稳定或改善。
PD：所有可测量增强病灶的垂直直径总和增加 > 25%，非增强病灶显着增加，任何新病灶，明显的临床恶化，由于死亡或病情恶化未能返回评估。
SD：不符合 CR、PR 或 PD、稳定非强化病灶和临床稳定的条件。
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每 8 周通过放射学评估疾病的反应。
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总生存期 (OS) [队列 A 和队列 B]
大体时间：从治疗结束后每 3 至 4 个月对参与者进行一次长期生存随访，直至死亡或失访。在队列 A 和 B 中，参与者被随访了 554 天和 442 天。
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基于 Kaplan-Meier 的 OS 定义为从研究开始到死亡或已知最后存活日期的时间。
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从治疗结束后每 3 至 4 个月对参与者进行一次长期生存随访，直至死亡或失访。在队列 A 和 B 中，参与者被随访了 554 天和 442 天。
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无进展生存期 (PFS) [队列 A 和队列 B]
大体时间：每 8 周对疾病进行放射学评估以记录每个治疗周期和治疗后的临床进展。在队列 A 和 B 中，参与者的进展时间长达 36 天和 166 天。
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基于 Kaplan-Meier 的 PFS 定义为从研究开始到最早记录疾病进展或死亡的时间。
进行性疾病是根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准建立的（Wen 等人，JCO 2010）。
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每 8 周对疾病进行放射学评估以记录每个治疗周期和治疗后的临床进展。在队列 A 和 B 中，参与者的进展时间长达 36 天和 166 天。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年12月1日
初级完成 (实际的)
2015年7月1日
研究完成 (实际的)
2017年1月1日
研究注册日期
首次提交
2011年1月9日
首先提交符合 QC 标准的
2011年2月3日
首次发布 (估计)
2011年2月4日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年7月2日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年6月4日
最后验证
2017年6月1日
更多信息
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