一项研究 AT13387 单独或与伊马替尼联合治疗 GIST 患者的安全性和有效性的研究
一项开放标签、随机、多中心、II 期研究，旨在调查 AT13387 的安全性和有效性，无论是作为单一疗法还是与伊马替尼联合治疗，在接受治疗后肿瘤进展的不可切除和/或转移性恶性 GIST 患者中三种酪氨酸激酶抑制剂的最大值
本研究的目的是调查一种名为 AT13387 的研究药物是否对对其他治疗有耐药性的胃肠道间质瘤 (GIST) 有效，并进一步了解 AT13387 的安全性。
该研究中的大多数受试者将接受 AT13387 以及另一种名为伊马替尼 (Gleevec) 的药物。 伊马替尼是一种用于治疗 GIST 患者的标准（批准）药物。 一些患者可能会单独接受 AT13387。 因此，我们将开始了解单独使用 AT13387 以及与伊马替尼联合使用时的效果。我们还将了解更多关于 AT13387 的副作用，以及更多关于身体如何分解（代谢）AT13387 的信息。
研究概览
详细说明
该研究由 3 部分组成：第 1 部分是剂量递增阶段，第 2 部分是剂量扩展阶段，第 3 部分是进一步的剂量扩展阶段或随机阶段，其中一半患者接受 AT13387 单一疗法，一半患者继续接受 AT13387与伊马替尼联合使用。
所有患者都将在 28 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天接受通过静脉输注给予的 AT13387。 大多数患者还将每天口服 400 mg 伊马替尼。
患者将在基线、第 2、4 和 6 个月进行肿瘤成像，然后每隔 2 个月进行一次，直到第 12 个周期，之后每 3 个月进行一次。
将采集血液样本以测量与伊马替尼联合使用的 AT13387 的血浆药物水平
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85719
- Arizona Cancer Center at UMC North
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Robert H. Lurie Cancer Center of Northwestern University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21231
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02459
- Dana-Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Sciences University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111-2412
- Fox Chase Cancer Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77230-1402
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 能够理解研究的风险并提供签署并注明日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息（根据国家和地方受试者隐私法规）。
- 年满 18 岁或以上。
- 在使用最多 3 种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 包括伊马替尼治疗后出现客观疾病进展的不可切除和/或转移性恶性 GIST。 需要澄清的是，TKI 的数量——最多三种药物，包括伊马替尼——是进入标准，而不是之前 TKI 治疗疗程的数量。
- 可测量的疾病。
- ECOG 体能状态 0 或 1。
- 血液或尿液妊娠试验阴性（开始治疗前 7 天内），或手术绝育的书面证据，或自然或治疗诱导的绝经后状态，最后一次月经 > 1 年前。
- 愿意提供已存档肿瘤的组织块或未染色切片供中央病理审查和基因分型，或完整的病理报告和既往肿瘤样本的基因分型结果，或愿意在治疗期间接受新的肿瘤活检供中央病理审查和基因分型研究的筛选期（给药前）
排除标准：
- 怀孕或哺乳期（育龄妇女必须在开始治疗前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性）。 有生育能力的男性和女性患者必须在整个研究期间使用适当的节育措施（禁欲、屏障方法、口服避孕药和/或宫内节育器），或者患者必须手术绝育（在患者病历中记录） .
- 肝功能受损，如之前的肝段切除术或半肝切除术所证明的那样；或丙氨酸或天冬氨酸转氨酶 (ALAT/ASAT) >2.5x ULN；或碱性磷酸酶 >2.0x ULN；或胆红素 >2.0x ULN。
- 凝血异常，如 PT 或 PTT >1.5x ULN 或治疗性/预防性抗凝所证实。
- 肾功能不全，定义为血清肌酐高于机构 ULN，或估计的肌酐清除率低于 LLN（即 患者应具有正常的血清肌酐和正常的估计肌酐清除率）
- 骨髓功能受损，定义为血红蛋白 <9.0 g/dL、中性粒细胞 <1.5 x10^9/L 或血小板 <100 x10^9/L。 患者可能因贫血接受输血以允许进入研究，但不应依赖输血。
- 超声心动图或 MUGA 扫描显示左心室射血分数 <50%。
- 已知的中枢神经系统转移。
- 在用研究药物治疗之前，包括酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼除外）在内的既往抗癌治疗未在 2 周或药物（包括已知活性代谢物）的 5 个半衰期内完成。 接受伊马替尼治疗的患者应在整个筛选期间继续接受伊马替尼治疗（每天 400 毫克）。
- 先前使用每天 400 mg 伊马替尼的临床重要不耐受或安全问题。
- 先前使用 HSP90 抑制剂治疗。
- 在用研究药物治疗前 14 天内进行过大手术，或未能从此类手术的影响中恢复。
- 在用研究药物治疗前 4 周内接受过宽视野放疗，2 周内接受过有限视野放疗，或未能从此类治疗中恢复。
- 进入研究后 3 个月内有缺血性心脏事件或不稳定心脏病史。
- QTc >450 ms 使用 Fredericia 的校正。
- 以前的恶性肿瘤，除了基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或子宫颈癌，除非在研究开始前超过 2 年以治愈为目的进行治疗。
- 严重或不受控制的全身医疗状况的证据，这使得患者不希望参加研究，或者可能危及协议依从性。 患有多种合并症和/或需要多种合并用药（特别是可能损害肾功能或易导致肾损害的病症/药物）的患者应在入组前根据研究者的判断与 Astex 医疗监测员讨论。
- 既往有 HIV 感染史，或已知的活动性乙型或丙型肝炎病毒感染（进入研究不需要主动筛查病毒感染）。
- 严重的视力损害，以至于研究者认为，进一步的轻微恶化会产生不可接受的后果（例如 丧失驾驶或居家能力。
- 安全监测委员会可能会添加其他特定的排除标准，以根据新出现的安全数据提高患者的安全性。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AT13387 和伊马替尼
AT13387 在第 1、8 和 15 天给药，每天给药伊马替尼
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在第 1 部分中，患者将接受 AT13387 与伊马替尼的联合治疗。 AT13387 与每天 400 mg 伊马替尼联合使用可评估多达 5 种可能的剂量水平：120 mg/m2、150 mg/m2、180 mg/m2、220 mg/m2 和 260 mg/m2。 AT13387 在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天进行 IV（静脉注射），直到出现进展或出现不可接受的毒性，以建立推荐的 II 期联合剂量，该剂量将在第 2 部分和/或第 3 部分中使用的研究。 在第 2 部分中，将处理额外的 6-9 分。 在第 3 部分中，如果在第 2 部分中观察到足够的抗肿瘤作用证据（根据 RECIST，疾病稳定或肿瘤尺寸减小），那么将使用 AT13387 联合伊马替尼治疗另外 12 名患者。 或者，如果发现联合治疗具有出色的疗效，则可以开始研究的随机阶段，以便 12 名患者单独接受 AT13387（单一疗法），12 名患者接受 AT13387 与伊马替尼的联合治疗。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版标准，4 个月时肿瘤大小的缩小/稳定率
大体时间：4个月
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4个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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6 个月时肿瘤大小的减小/稳定率（6 个月“疾病控制率”[DCR]），根据 RECIST 1.1 版标准确定。
大体时间：6个月
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6个月
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6 个月时的无进展生存期，以及 6 个月时生存的患者比例估计值。
大体时间：6个月
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6个月
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客观反应，使用 RECIST 1.1 版标准
大体时间：6个月
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6个月
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在肿瘤活检和血浆样本中评估的药效学生物标志物的变化，以及通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 评估的肿瘤代谢变化。
大体时间：6个月
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6个月
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KIT 和 PDGRFA 肿瘤突变状态、肿瘤尺寸变化和探索性药效学生物标志物之间的关系。
大体时间：6个月
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6个月
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AT13387 与伊马替尼联合使用的药代动力学特征。
大体时间：6个月
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6个月
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治疗紧急不良事件，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.03 版进行分类。
大体时间：6个月
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6个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：George D Demetri, MD、Dana-Farber Cancer Institute
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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