Un estudio para investigar la seguridad y eficacia de AT13387, solo o en combinación con imatinib, en pacientes con GIST

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender los riesgos del estudio y para proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las normas nacionales y locales de privacidad de los sujetos).
• 18 años de edad o más.
• GIST maligno no resecable y/o metastásico con progresión objetiva de la enfermedad después del tratamiento con un máximo de 3 inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), incluido imatinib. Para aclarar, es la cantidad de TKI, hasta un máximo de tres agentes, incluido el imatinib, el criterio de ingreso, no la cantidad de cursos previos de tratamiento con TKI.
• Enfermedad medible.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Prueba de embarazo en sangre u orina negativa (dentro de los 7 días previos al comienzo del tratamiento), o evidencia documentada de esterilidad quirúrgica, o estado posmenopáusico natural o inducido por el tratamiento con última menstruación hace >1 año.
• Estar dispuesto a proporcionar un bloque de tejido o portaobjetos sin teñir de un tumor archivado para la revisión patológica central y la genotipificación, o un informe patológico completo y los resultados de la genotipificación de una muestra tumoral anterior, o estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia tumoral para la revisión patológica central y la genotipificación durante el período de selección del estudio (antes de la dosificación)

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento). Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia, métodos de barrera, anticonceptivos orales y/o dispositivos intrauterinos) durante toda la duración del estudio, o el paciente debe ser esterilizado quirúrgicamente (con documentación en la historia clínica del paciente) .
• Deterioro de la función hepática, como lo demuestra una segmentectomía o hemihepatectomía hepática previa; o alanina o aspartato aminotransferasa (ALAT/ASAT) >2,5x LSN; o fosfatasa alcalina >2,0x LSN; o bilirrubina >2.0x LSN.
• Coagulación anormal, evidenciada por PT o PTT >1.5x LSN, o anticoagulación terapéutica/profiláctica.
• Insuficiencia renal, definida como una creatinina sérica superior al ULN de la institución o un aclaramiento de creatinina estimado inferior al LLN (es decir, los pacientes deben tener una creatinina sérica normal y una depuración de creatinina estimada normal)
• Deterioro de la función de la médula, definida como hemoglobina <9,0 g/dL, neutrófilos <1,5 x10^9/L o plaquetas <100 x10^9/L. Los pacientes pueden recibir una transfusión de sangre por anemia para permitir la entrada al estudio, pero no deben depender de la transfusión.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en ecocardiografía o exploración MUGA.
• Metástasis conocidas del sistema nervioso central.
• Las terapias anticancerígenas anteriores, incluidos los inhibidores de la tirosina cinasa (que no sean imatinib), no se completaron dentro de las 2 semanas o las 5 vidas medias del agente (incluidos los metabolitos activos conocidos) antes del tratamiento con el fármaco del estudio. Los pacientes que reciben imatinib deben continuar recibiendo imatinib (400 mg diarios) durante todo el período de selección.
• Intolerancia clínicamente importante o problemas de seguridad con el uso previo de imatinib 400 mg al día.
• Tratamiento previo con un inhibidor de HSP90.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio, o falta de recuperación de los efectos de dicha cirugía.
• Radioterapia de campo amplio en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio, radiación de campo limitado en las 2 semanas o fracaso en la recuperación de dichas terapias.
• Antecedentes de un evento cardíaco isquémico o enfermedad cardíaca inestable dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• QTc >450 ms usando la corrección de Fredericia.
• Neoplasia maligna previa, excepto los carcinomas de piel de células basales y de células escamosas o el carcinoma de cuello uterino, a menos que hayan sido tratados con intención curativa más de 2 años antes del ingreso al estudio.
• Evidencia de condiciones médicas sistémicas graves o no controladas que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo. Los pacientes con múltiples comorbilidades y/o que requieren múltiples medicamentos concomitantes (especialmente condiciones/medicamentos que pueden afectar la función renal o predisponer a insuficiencia renal) deben ser discutidos con el monitor médico de Astex a discreción del investigador antes de la inscripción.
• Antecedentes previos de infección por VIH o infección viral por hepatitis B o C activa conocida (no se requiere la detección activa de infecciones virales para ingresar al estudio).
• Deficiencia visual significativa tal que, en opinión del investigador, un deterioro menor adicional tendría consecuencias inaceptables (p. pérdida de la capacidad para conducir o vivir en casa.
• El Comité de Supervisión de Seguridad puede agregar otros criterios de exclusión específicos para mejorar la seguridad de los pacientes en función de los datos de seguridad emergentes.