Um estudo para investigar a segurança e eficácia do AT13387, isoladamente ou em combinação com imatinibe, em pacientes com GIST

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).
• Idade 18 anos ou mais.
• GIST maligno irressecável e/ou metastático com progressão objetiva da doença após tratamento com no máximo 3 inibidores de tirosina quinase (TKIs), incluindo imatinibe. Para esclarecer, é o número de TKIs - até um máximo de três agentes, incluindo imatinib - que é o critério de entrada, não o número de cursos anteriores de tratamento com TKI.
• Doença mensurável.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Teste de gravidez de sangue ou urina negativo (dentro de 7 dias antes do início do tratamento), ou evidência documentada de esterilidade cirúrgica, ou estado pós-menopausa natural ou induzido por tratamento com última menstruação >1 ano atrás.
• Disposto a fornecer um bloco de tecido ou lâminas não coradas de tumor arquivado para revisão de patologia central e genotipagem, ou um relatório patológico completo e resultados de genotipagem de uma amostra de tumor anterior, ou disposto a submeter-se a uma nova biópsia de tumor para revisão de patologia central e genotipagem durante o período de triagem do estudo (antes da dosagem)

Critério de exclusão:

• Gravidez ou lactação (as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 7 dias antes do início do tratamento). Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem usar controle de natalidade adequado (abstinência, métodos de barreira, contraceptivos orais e/ou dispositivos intrauterinos) durante toda a duração do estudo, ou o paciente deve ser cirurgicamente estéril (com documentação no prontuário do paciente) .
• Função hepática prejudicada, conforme evidenciado por segmentectomia hepática ou hemi-hepatectomia prévia; ou alanina ou aspartato aminotransferase (ALAT/ASAT) >2,5x LSN; ou fosfatase alcalina >2,0x LSN; ou bilirrubina >2,0x LSN.
• Coagulação anormal, conforme evidenciado por PT ou PTT >1,5x LSN, ou anticoagulação terapêutica/profilática.
• Insuficiência renal, definida como creatinina sérica superior ao LSN da instituição ou depuração de creatinina estimada inferior ao LSN (ou seja, os pacientes devem ter creatinina sérica normal e depuração de creatinina estimada normal)
• Função medular prejudicada, definida como hemoglobina <9,0 g/dL, neutrófilos <1,5 x10^9/L ou plaquetas <100 x10^9/L. Os pacientes podem receber uma transfusão de sangue para anemia para permitir a entrada no estudo, mas não devem ser dependentes de transfusão.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% na ecocardiografia ou MUGA.
• Metástases conhecidas do sistema nervoso central.
• Terapias anticancerígenas anteriores, incluindo inibidores de tirosina quinase (exceto imatinibe), não foram concluídas em 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente (incluindo metabólitos ativos conhecidos) antes do tratamento com o medicamento do estudo. Os pacientes que recebem imatinibe devem continuar a receber imatinibe (400 mg por dia) durante todo o período de triagem.
• Intolerância clinicamente importante ou preocupações de segurança com uso prévio de imatinibe 400 mg por dia.
• Tratamento prévio com um inibidor de HSP90.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do tratamento com o medicamento do estudo, ou falha na recuperação dos efeitos de tal cirurgia.
• Radioterapia de campo amplo dentro de 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo, radiação de campo limitado dentro de 2 semanas ou falha na recuperação de tais terapias.
• História de um evento cardíaco isquêmico ou doença cardíaca instável dentro de 3 meses após a entrada no estudo.
• QTc >450 ms usando a correção de Fredericia.
• Malignidade anterior, exceto carcinomas basocelulares e escamosos da pele ou carcinoma do colo uterino, a menos que tratados com intenção curativa mais de 2 anos antes da entrada no estudo.
• Evidência de condições médicas sistêmicas graves ou não controladas que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer o cumprimento do protocolo. Pacientes com múltiplas comorbidades e/ou que requerem múltiplos medicamentos concomitantes (especialmente condições/medicamentos que podem prejudicar a função renal ou predispor a insuficiência renal) devem ser discutidos com o Astex Medical Monitor a critério do investigador antes da inscrição.
• História prévia de infecção por HIV ou infecção viral ativa conhecida por hepatite B ou C (triagem ativa para infecções virais não é necessária para entrada no estudo).
• Deficiência visual significativa de tal forma que, na opinião do investigador, uma deterioração menor adicional teria consequências inaceitáveis ​​(p. perda da capacidade de dirigir ou morar em casa.
• O Comitê de Monitoramento de Segurança pode adicionar outros critérios de exclusão específicos para aumentar a segurança dos pacientes com base em dados de segurança emergentes.