Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von AT13387 allein oder in Kombination mit Imatinib bei Patienten mit GIST

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung sowie die Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen für Probanden) vorzulegen.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Inoperabler und/oder metastasierter maligner GIST mit objektiver Krankheitsprogression nach Behandlung mit maximal 3 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), einschließlich Imatinib. Zur Klarstellung: Es ist die Anzahl der TKIs – bis zu maximal drei Wirkstoffe, einschließlich Imatinib – das Kriterium für die Aufnahme, nicht die Anzahl der vorherigen TKI-Behandlungszyklen.
• Messbare Krankheit.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Negativer Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung) oder dokumentierter Nachweis einer chirurgischen Sterilität oder eines natürlichen oder behandlungsbedingten postmenopausalen Status mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr.
• Bereit, einen Gewebeblock oder ungefärbte Objektträger eines archivierten Tumors für die zentrale Pathologieüberprüfung und Genotypisierung oder einen vollständigen Pathologiebericht und die Ergebnisse der Genotypisierung einer früheren Tumorprobe zur Verfügung zu stellen, oder bereit, sich währenddessen einer neuen Tumorbiopsie für die zentrale Pathologieüberprüfung und Genotypisierung zu unterziehen Screening-Zeitraum der Studie (vor der Dosierung)

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen). Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (Abstinenz, Barrieremethoden, orale Kontrazeptiva und/oder Intrauterinpessare) anwenden, oder der Patient muss chirurgisch steril sein (mit Dokumentation in den Krankenakten des Patienten). .
• Beeinträchtigte Leberfunktion, nachgewiesen durch vorherige Lebersegmentektomie oder Hemihepatektomie; oder Alanin- oder Aspartataminotransferase (ALAT/ASAT) >2,5x ULN; oder alkalische Phosphatase >2,0x ULN; oder Bilirubin >2,0x ULN.
• Abnormale Gerinnung, nachgewiesen durch PT oder PTT > 1,5x ULN oder therapeutische/prophylaktische Antikoagulation.
• Nierenfunktionsstörung, definiert als entweder Serumkreatinin höher als der institutionelle ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance niedriger als der LLN (d. h. Patienten sollten sowohl normales Serumkreatinin als auch eine normale geschätzte Kreatinin-Clearance haben.
• Beeinträchtigte Knochenmarksfunktion, definiert als Hämoglobin <9,0 g/dl, Neutrophile <1,5 x10^9/l oder Blutplättchen <100 x10^9/l. Patienten können eine Bluttransfusion wegen Anämie erhalten, um an der Studie teilnehmen zu können, sollten jedoch nicht transfusionsabhängig sein.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scan.
• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems.
• Frühere Krebstherapien, einschließlich Tyrosinkinaseinhibitoren (außer Imatinib), wurden nicht innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs (einschließlich bekannter aktiver Metaboliten) vor der Behandlung mit dem Studienmedikament abgeschlossen. Patienten, die Imatinib erhalten, sollten während des gesamten Screening-Zeitraums weiterhin Imatinib (400 mg täglich) erhalten.
• Klinisch bedeutsame Unverträglichkeit oder Sicherheitsbedenken bei vorheriger Anwendung von Imatinib 400 mg täglich.
• Vorherige Behandlung mit einem HSP90-Inhibitor.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament oder fehlende Erholung von den Auswirkungen einer solchen Operation.
• Weitfeldbestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, begrenzte Feldbestrahlung innerhalb von 2 Wochen oder fehlende Erholung von solchen Therapien.
• Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses oder einer instabilen Herzerkrankung innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt.
• QTc >450 ms unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
• Frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Karzinomen des Gebärmutterhalses, sofern diese nicht mehr als 2 Jahre vor Studienbeginn mit kurativer Absicht behandelt wurden.
• Hinweise auf schwerwiegende oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten. Patienten mit mehreren Komorbiditäten und/oder Bedarf an mehreren Begleitmedikamenten (insbesondere Erkrankungen/Medikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder zu einer Nierenfunktionsstörung führen können) sollten vor der Aufnahme nach Ermessen des Prüfarztes mit dem Astex Medical Monitor besprochen werden.
• Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer bekannten aktiven Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion (ein aktives Screening auf Virusinfektionen ist für die Studienaufnahme nicht erforderlich).
• Erhebliche Sehbehinderung, so dass nach Ansicht des Untersuchers eine weitere geringfügige Verschlechterung unannehmbare Folgen hätte (z. Verlust der Fähigkeit, Auto zu fahren oder zu Hause zu leben.
• Der Sicherheitsüberwachungsausschuss kann weitere spezifische Ausschlusskriterien hinzufügen, um die Sicherheit der Patienten auf der Grundlage neuer Sicherheitsdaten zu erhöhen.