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瑞戈非尼+FOLFIRI 与安慰剂+FOLFIRI 作为转移性结直肠癌二线治疗的对比

2020年12月10日 更新者：UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

瑞戈非尼联合 FOLFIRI 与安慰剂联合 FOLFIRI 作为转移性结直肠癌患者二线治疗的多中心、随机、安慰剂对照 II 期研究

这项随机 (2:1)、多中心、安慰剂对照的 II 期疗效研究旨在比较瑞戈非尼 + FOLFIRI 化疗 (ARM A) 与安慰剂 + FOLFIRI (ARM B) 在既往接受过FOLFOX 方案。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这项随机（2:1 比例）、多中心、安慰剂对照的 II 期疗效研究旨在比较瑞戈非尼 + FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸 + 伊立替康 [ARM A] 与安慰剂）之间的无进展生存期 (PFS) + FOLFIRI [ARM B]) 用于既往接受过 FOLFOX（5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸 + 奥沙利铂）方案治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。 次要目标包括客观反应 (OR) 率、疾病控制 (DC) 率和总生存期 (OS)。 伊立替康的药代动力学 (PK) 评估将在选定地点的一部分患者中进行。 该试验还结合了许多探索性分析，旨在评估血液和组织生物标志物与临床益处之间的潜在相关性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

181

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 爱尔兰
      • Dublin、爱尔兰
        • Ireland Cooperative Clinical Research Group
  • 美国
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80218
        • Rocky Mountain Cancer Centers
    • Florida
      • Miami、Florida、美国、33140
        • Mount Sinai Medical Center-Miami
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Emory University
      • Atlanta、Georgia、美国、30341
        • Georgia Cancer Specialists
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • Kentucky
      • Louisville、Kentucky、美国、40202
        • University of Louisville James Brown Cancer Center
    • New York
      • Manhasset、New York、美国、11030
        • North Shore Long Island Jewish Health System
      • New York、New York、美国、10016
        • New York University Langone Medical Center
    • North Carolina
      • Boone、North Carolina、美国、28607
        • Seby B. Jones Cancer Center
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
        • University of North Carolina
      • Charlotte、North Carolina、美国、28262
        • Carolinas Healthcare System
      • Goldsboro、North Carolina、美国、27534
        • Southeast Medical Oncology Center
      • Greensboro、North Carolina、美国、27403
        • The Moses Cone Regional Cancer Center
      • Greenville、North Carolina、美国、27834
        • Leo W. Jenkins Cancer Center at ECU Medical School
      • Pinehurst、North Carolina、美国、28374
        • First Health of the Carolinas, Moore Regional Hospital
      • Raleigh、North Carolina、美国、27607
        • Rex Cancer Center at Rex Hospital
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27157-1096
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45267
        • University of Cincinnati
      • Columbus、Ohio、美国、43221
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Virginia
      • Charlottesville、Virginia、美国、22903
        • University of Virginia
      • Portsmouth、Virginia、美国、23708
        • Portsmouth Naval Medical Center
    • Washington
      • Tacoma、Washington、美国、98405
        • MultiCare Regional Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准

受试者必须满足所有纳入标准才能参与本研究：

  1. 年龄≥18周岁（无年龄上限）
  2. 结肠或直肠腺癌的组织学或细胞学文件
  3. 存档的石蜡包埋组织块（原发性或转移性）可用于所需的基因组研究
  4. 转移性疾病不适合以治愈为目的的手术切除

  5. 在使用标准方案[2]治疗转移性疾病期间或之后 6 个月内出现进展，该方案包括奥沙利铂和以下任何药物以及或不包括贝伐珠单抗：

    • 含或不含亚叶酸或左旋叶酸的 5-氟尿嘧啶 (F-FU)
    • 卡培他滨

    注意：在接受 FOLFOX 治疗的患者中，奥沙利铂有时会因毒性或作为维持治疗策略的一部分而停药。 如果此类患者在单独使用 5-FU 时进展，则他们有资格参加该试验。 例如，开始接受 FOLFOX 或 CapeOx（卡培他滨加奥沙利铂，加或不加贝伐珠单抗）的患者，其奥沙利铂因神经毒性而暂停，并转为卡培他滨单药治疗或卡培他滨加贝伐珠单抗，将被视为既往有过一次治疗。

    或者

    在 II 期或 III 期结肠癌的 FOLFOX 辅助治疗后 9 个月内发生转移性疾病的患者

  6. 可测量疾病，定义为根据 RECIST 1.1 定义的 CT 扫描中至少有 1 个一维可测量病灶。
  7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤1（见附录 C）
  8. 至少3个月的预期寿命

  9. 足够的骨髓、肾和肝功能，如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3
    • 血小板≥100,000/mm3
    • 血红蛋白≥9.0 g/dL
    • 血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN)
    • 肾小球滤过率（GFR）≥30 ml/min/1.73m2 （见附录 A）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3x ULN（≤5.0 × ULN 对于癌症肝受累的患者
    • 胆红素≤1.5 X ULN
    • 碱性磷酸酶≤3 x ULN（≤5 x ULN 并伴有肝癌）
    • 淀粉酶和脂肪酶≤1.5 x ULN
    • 点尿不得显示 1+ 或更多尿液中的蛋白质，否则患者将需要重复尿液分析。如果重复尿液分析显示 1+ 蛋白质或更多，则需要收集 24 小时尿液，并且必须显示总蛋白排泄量 <1000 mg /24小时
    • 国际标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) ≤1.5 x ULN

    允许使用华法林或肝素等药剂进行治疗的患者参加，前提是先前没有证据表明凝血参数存在潜在异常。 将至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定为止。

  10. 有生育能力的女性和男性受试者必须同意在研究参与期间和治疗完成后最多 3 个月内使用充分的避孕措施。 充分的避孕被定义为按照护理标准的任何医学推荐的方法（或方法的组合）。
  11. 受试者能够理解并遵守协议中概述的参数
  12. 签署的、机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书

排除标准

在基线时满足以下任何排除标准的任何受试者将没有资格参与研究：

  1. 既往接受过瑞戈非尼治疗
  2. 超过 1 种先前的 mCRC 化疗方案（见第 3.1.5 节） 允许先前基于 FOLFOX 的辅助化疗。 禁止使用之前的 FOLFIRI 或单药伊立替康。
  3. 根据研究者的判断，可能影响预期寿命的已知恶性肿瘤病史或伴随恶性肿瘤
  4. 孕妇或哺乳期患者。 育龄妇女必须在 FOLFIRI 治疗开始前最多 7 天进行妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。
  5. 吉尔伯特综合症的历史
  6. 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
  7. 维生素 B12 缺乏引起的恶性贫血或其他贫血（由于亚叶酸可能掩盖缺乏）
  8. 在 FOLFIRI 治疗第 1 天开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
  9. FOLFIRI 首次给药前 4 周内的放射治疗

  10. 活动性心脏病包括以下任何一项：

    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA)）≥2 级（见附录 D）
    • 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。 FOLFIRI 第 1 天开始前不到 6 个月发生心肌梗塞
    • 需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
    • 不受控制的高血压。 （收缩压 >150 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理）
  11. 嗜铬细胞瘤患者
  12. FOLFIRI 开始前 6 个月内的动脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）或肺栓塞
  13. 根据 NCI 不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v. 4.0)，持续感染 > 2 级
  14. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
  15. 已知的慢性乙型或丙型肝炎病史
  16. 需要药物治疗的癫痫症患者
  17. 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 6 个月，在 FOLFIRI 启动后 4 周内进行阴性影像学检查，并且在研究开始时肿瘤临床稳定。 此外，患者不得接受急性类固醇治疗或减量（慢性类固醇治疗是可以接受的，前提是剂量在筛查放射学研究之前和之后稳定一个月）
  18. 同种异体器官移植的历史
  19. 出血素质的证据或病史。 FOLFIRI 开始后 4 周内任何出血或出血事件 > 4 级
  20. 不愈合的伤口、溃疡或骨折
  21. 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭
  22. 脱水根据 NCI-CTC v 4.0 Grade >1
  23. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
  24. 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
  25. 在知情同意时有持续体征和症状的间质性肺病
  26. 无法吞咽口服药物
  27. 任何吸收不良情况
  28. 未解决的毒性高于 CTCAE v.4.0 1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发和奥沙利铂引起的神经毒性（必须≤2 级）
  29. 在 FOLFIRI 启动的第 1 天之前至少 30 天不能或不愿意停止（如有必要，替代）禁用药物的患者（参见附录 B 中的禁用药物列表）
  30. 不愿同意对肿瘤、全血或血浆标本进行基因研究

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
ACTIVE_COMPARATOR：瑞戈非尼 + FOLFIRI
瑞戈非尼 160 毫克 + FOLFIRI
药品：瑞戈非尼 (BAY 73-4506)
瑞戈非尼，160 毫克，口服，28 天周期的第 4-10 天和第 18-24 天
药品：福尔菲里
FOLFIRI（伊立替康，180 mg/m2 IV 超过 90 分钟；5-氟尿嘧啶 1400 mg/m2 IV 推注，随后 2400 mg/m2 IV 超过 46 小时；亚叶酸 200-400c mg/m2 IV 超过 2 小时）第 1 天和第 15 天每个 28 天周期。
其他名称：
  • FOLFIRI（伊立替康 + 5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸）
PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂 + FOLFIRI
药品：福尔菲里
FOLFIRI（伊立替康，180 mg/m2 IV 超过 90 分钟；5-氟尿嘧啶 1400 mg/m2 IV 推注，随后 2400 mg/m2 IV 超过 46 小时；亚叶酸 200-400c mg/m2 IV 超过 2 小时）第 1 天和第 15 天每个 28 天周期。
其他名称：
  • FOLFIRI（伊立替康 + 5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸）
药品：安慰剂
安慰剂，160 毫克，口服，28 天周期的第 4-10 天和第 18-24 天

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：5.5年
比较瑞戈非尼 + FOLFIRI 化疗 (ARM A) 与安慰剂 + FOLFIRI (ARM B) 治疗转移性结直肠癌的既往含奥沙利铂方案失败的患者的 PFS。 PFS 定义为从随机分组到转移性结直肠癌 (mCRC) 进展或因任何原因死亡的时间。 将通过 RECIST（实体瘤标准中的反应评估标准）测量放射照相反应，表明受试者是否经历了完全反应（CR），所有目标病变消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；疾病稳定 (SD)，无反应或反应低于部分或进展；或进行性疾病 (PD)，作为目标病变的最长直径总和增加 20%，或非目标病变的可测量增加，或新病变的出现。
5.5年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总体反应（OR）率
大体时间：3年
比较 ARM A 和 ARM B 之间的总体反应 (OR) 率 (OR= CR + PR)，如通过实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中针对目标病变的反应评估标准定义并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)，所有目标病变消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；总体反应 (OR) = CR + PR。
3年
疾病控制 (DC) 率
大体时间：3年
比较 ARM A 和 ARM B 之间的疾病控制 (DC) 率 (DC= CR + PR + SD)，如通过实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中针对目标病变的反应评估标准定义的和通过 MRI 评估的：完全反应 (CR ), 所有靶病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径与疾病稳定（SD）总和减少>=30%，无缓解或低于部分缓解或进展缓解；或进行性疾病 (PD)，作为目标病变的最长直径总和增加 20%，或非目标病变的可测量增加，或新病变的出现。
3年
总生存期（OS）
大体时间：5.5年
比较 ARM A 和 ARM B 之间的总生存期 (OS)。OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。
5.5年
药物代谢
大体时间：28天
比较 FOLFIRI 的药代动力学 (PK) 特征在接受瑞戈非尼的患者亚组 (ARM A) 和接受安慰剂的患者 (Arm B) 之间。 比较了伊立替康代谢物 SN-38 的曲线下面积 (AUC) 水平。
28天
发生严重不良事件的患者百分比
大体时间：3年
毒性评估是根据 NCI CTCAE v. 4.0 进行的。 与安慰剂相比，瑞戈非尼治疗的参与者中发生的严重事件（3-4 级）比例更高，报告如下。
3年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

合作者

Bayer

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年4月7日

初级完成 (实际的)

2016年11月15日

研究完成 (实际的)

2020年10月2日

研究注册日期

首次提交

2011年2月16日

首先提交符合 QC 标准的

2011年2月16日

首次发布 (估计)

2011年2月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年1月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年12月10日

最后验证

2020年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • LCCC 1029
  • 10-2176 (其他：UNC IRB)

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