Régorafénib + FOLFIRI versus placebo + FOLFIRI comme traitement de 2e ligne dans le cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion pour participer à cette étude :

1. Âge ≥18 ans (pas de limite d'âge supérieure)
2. Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum
3. Bloc de tissu archivé inclus en paraffine (primaire ou métastatique) disponible pour les études génomiques requises
4. Maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une résection chirurgicale à visée curative

5. Progression pendant ou dans les 6 mois suivant l'administration d'un schéma thérapeutique standard[2] pour le traitement d'une maladie métastatique comprenant de l'oxaliplatine avec l'un des agents suivants avec ou sans bevacizumab :

   • 5-fluorouracile (F-FU) avec ou sans leucovorine ou lévoleucovorine
   • Capécitabine

   Remarque : Chez les patients recevant FOLFOX, l'oxaliplatine est parfois arrêté en raison d'une toxicité ou dans le cadre d'une stratégie de traitement d'entretien. Si ces patients progressent sous 5-FU seul, ils sont éligibles pour cet essai. À titre d'exemple, un patient qui a commencé un traitement par FOLFOX ou CapeOx (capécitabine avec oxaliplatine, avec ou sans bevacizumab), dont l'oxaliplatine est retenu pour neurotoxicité et qui est passé à la capécitabine en monothérapie ou à la capécitabine avec bevacizumab, serait considéré comme ayant eu un antécédent thérapie.

   OU

   Patients qui développent une maladie métastatique dans les 9 mois suivant l'administration de FOLFOX en adjuvant pour le cancer du côlon de stade II ou III

6. Maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable sur une tomodensitométrie telle que définie par RECIST 1.1.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (voir l'annexe C)
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, rénale et hépatique, comme en témoignent les éléments suivants :

   • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mm3
   • plaquettes ≥100 000/mm3
   • hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Débit de filtration glomérulaire (GFR) ≥30 ml/min/1.73m2 (voir annexe A)
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3x LSN (≤5,0 × LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer
   • Bilirubine ≤1,5 ​​X LSN
   • Phosphatase alcaline ≤3 x LSN (≤5 x LSN avec atteinte hépatique de leur cancer)
   • Amylase et lipase ≤1,5 ​​x LSN
   • L'urine ponctuelle ne doit pas montrer 1+ ou plus de protéines dans l'urine ou le patient devra répéter l'analyse d'urine. Si l'analyse d'urine répétée montre 1+ protéine ou plus, une collecte d'urine de 24 heures sera nécessaire et doit montrer une excrétion totale de protéines <1000 mg /24 heures
   • Rapport international normalisé (INR)/Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN

   Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale.

10. Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Une contraception adéquate est définie comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins.
11. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole
12. Consentement éclairé écrit signé et approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)

Critère d'exclusion

Tout sujet répondant à l'un des critères d'exclusion suivants au départ ne sera pas éligible à la participation à l'étude :

1. Traitement antérieur par le régorafenib
2. Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur pour le mCRC (voir rubrique 3.1.5) Une chimiothérapie adjuvante antérieure à base de FOLFOX est autorisée. L'administration préalable de FOLFIRI ou d'irinotécan en monothérapie est interdite.
3. Antécédents connus ou concomitants de malignité susceptibles d'affecter l'espérance de vie selon le jugement de l'investigateur
4. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent faire réaliser un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement par FOLFIRI, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
5. Histoire du syndrome de Gilbert
6. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
7. Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12 (due au masquage potentiel de la carence par la leucovorine)
8. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du jour 1 du traitement par FOLFIRI
9. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose de FOLFIRI

10. Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (NYHA)) ≥Classe 2 (voir Annexe D)
    • Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois). Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du Jour 1 de FOLFIRI
    • Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
    • Hypertension non contrôlée. (Tension artérielle systolique >150 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
11. Patients atteints de phéochromocytome
12. Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du FOLFIRI
13. Infection en cours> Grade 2 selon les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables version 4.0 (CTCAE v. 4.0)
14. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
15. Antécédents connus d'hépatite chronique B ou C
16. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
17. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est à plus de 6 mois du traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant le début du FOLFIRI et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée dans l'étude. De plus, le patient ne doit pas suivre de traitement stéroïdien aigu ou diminuer (le traitement stéroïdien chronique est acceptable à condition que la dose soit stable pendant un mois avant et après les études radiographiques de dépistage)
18. Histoire de l'allogreffe d'organe
19. Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique > Grade 4 dans les 4 semaines suivant le début de FOLFIRI
20. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
21. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
22. Déshydratation selon NCI-CTC v 4.0 Grade >1
23. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
24. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
25. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé
26. Incapacité à avaler des médicaments oraux
27. Toute condition de malabsorption
28. Toxicité non résolue supérieure à CTCAE v. 4.0 Grade 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine (qui doit être ≤Grade 2)
29. Patients incapables ou refusant d'arrêter (et de remplacer si nécessaire) l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 30 jours avant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI (voir l'annexe B pour la liste des médicaments interdits)
30. Refus de donner son consentement pour des études génétiques sur des échantillons de tumeur, de sang total ou de plasma