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Regorafenib+FOLFIRI versus Placebo+FOLFIRI como tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico

10 de diciembre de 2020 actualizado por: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo de regorafenib en combinación con FOLFIRI versus placebo con FOLFIRI como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Este estudio de eficacia de fase II, aleatorizado (2:1), multicéntrico, controlado con placebo, está diseñado para comparar la SLP entre regorafenib + quimioterapia FOLFIRI (ARM A) versus placebo + FOLFIRI (ARM B) en pacientes con CCRm previamente tratados con un Régimen FOLFOX.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este estudio de eficacia de fase II, aleatorizado (proporción 2:1), multicéntrico, controlado con placebo, está diseñado para comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) entre regorafenib + FOLFIRI (5-fluorouracilo + leucovorina + irinotecán [ARM A] versus placebo + FOLFIRI [BRAZO B]) en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico (mCRC) tratados previamente con un régimen FOLFOX (5-fluorouracilo + leucovorina + oxaliplatino). Los objetivos secundarios incluyen tasas de respuesta objetiva (OR), tasas de control de la enfermedad (DC) y supervivencia general (OS). Se realizará una evaluación farmacocinética (PK) de irinotecan en un subconjunto de pacientes en sitios seleccionados. Este ensayo también incorpora una serie de análisis exploratorios diseñados para evaluar las posibles correlaciones entre los biomarcadores de sangre y tejido y el beneficio clínico.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

181

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Estados Unidos, 80218
        • Rocky Mountain Cancer Centers
    • Florida
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33140
        • Mount Sinai Medical Center-Miami
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30341
        • Georgia Cancer Specialists
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
        • University of Louisville James Brown Cancer Center
    • New York
      • Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
        • North Shore Long Island Jewish Health System
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • New York University Langone Medical Center
    • North Carolina
      • Boone, North Carolina, Estados Unidos, 28607
        • Seby B. Jones Cancer Center
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • University of North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28262
        • Carolinas Healthcare System
      • Goldsboro, North Carolina, Estados Unidos, 27534
        • Southeast Medical Oncology Center
      • Greensboro, North Carolina, Estados Unidos, 27403
        • The Moses Cone Regional Cancer Center
      • Greenville, North Carolina, Estados Unidos, 27834
        • Leo W. Jenkins Cancer Center at ECU Medical School
      • Pinehurst, North Carolina, Estados Unidos, 28374
        • First Health of the Carolinas, Moore Regional Hospital
      • Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27607
        • Rex Cancer Center at Rex Hospital
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157-1096
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45267
        • University of Cincinnati
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43221
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22903
        • University of Virginia
      • Portsmouth, Virginia, Estados Unidos, 23708
        • Portsmouth Naval Medical Center
    • Washington
      • Tacoma, Washington, Estados Unidos, 98405
        • MultiCare Regional Cancer Center
  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda
        • Ireland Cooperative Clinical Research Group

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión

El sujeto debe cumplir con todos los criterios de inclusión para participar en este estudio:

  1. Edad ≥18 años (sin límite de edad superior)
  2. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto
  3. Bloque de tejido incluido en parafina archivado (primario o metastásico) disponible para estudios genómicos requeridos
  4. Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica con intención curativa

  5. Progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la administración de un régimen estándar[2] para el tratamiento de la enfermedad metastásica que incluía oxaliplatino con cualquiera de los siguientes agentes con o sin bevacizumab:

    • 5-fluorouracilo (F-FU) con o sin leucovorina o levoleucovorina
    • capecitabina

    Nota: en pacientes que reciben FOLFOX, el oxaliplatino a veces se interrumpe debido a toxicidad o como parte de la estrategia de terapia de mantenimiento. Si dichos pacientes progresan mientras reciben 5-FU solo, son elegibles para este ensayo. A modo de ejemplo, se consideraría que un paciente que comienza con FOLFOX o CapeOx (capecitabina con oxaliplatino, con o sin bevacizumab), cuyo oxaliplatino se suspende por neurotoxicidad y que se cambia a monoterapia con capecitabina o capecitabina con bevacizumab, ha tenido una terapia.

    O

    Pacientes que desarrollan enfermedad metastásica dentro de los 9 meses de FOLFOX adyuvante para cáncer de colon en estadio II o III

  6. Enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión medible unidimensionalmente en una tomografía computarizada según lo definido por RECIST 1.1.
  7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (ver Apéndice C)
  8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

  9. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, como lo demuestra lo siguiente:

    • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
    • plaquetas ≥100.000/mm3
    • hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73m2 (ver Apéndice A)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3x ULN (≤5,0 × ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer
    • Bilirrubina ≤1.5 X LSN
    • Fosfatasa alcalina ≤3 x ULN (≤5 x ULN con compromiso hepático de su cáncer)
    • Amilasa y lipasa ≤1,5 ​​x LSN
    • La orina puntual no debe mostrar 1+ o más proteína en la orina o el paciente requerirá un análisis de orina repetido. Si el análisis de orina repetido muestra 1+ proteína o más, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar una excreción total de proteína <1000 mg /24 horas
    • Razón internacional normalizada (INR)/Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN

    Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.

  10. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia. La anticoncepción adecuada se define como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención.
  11. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo.
  12. Consentimiento informado por escrito firmado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)

Criterio de exclusión

Cualquier sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión al inicio no será elegible para participar en el estudio:

  1. Tratamiento previo con regorafenib
  2. Más de 1 régimen de quimioterapia previo para CCRm (ver sección 3.1.5) Se permite la quimioterapia adyuvante previa basada en FOLFOX. Está prohibido el FOLFIRI previo o el irinotecán como agente único.
  3. Antecedentes conocidos de malignidad concomitante que probablemente afecten la esperanza de vida a juicio del investigador
  4. Pacientes embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento con FOLFIRI, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento.
  5. Historia del síndrome de Gilbert
  6. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
  7. Anemia perniciosa u otras anemias por deficiencia de vitamina B12 (debido al posible enmascaramiento de la deficiencia con leucovorina)
  8. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes del inicio del Día 1 de tratamiento con FOLFIRI
  9. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de FOLFIRI

  10. Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)) ≥ Clase 2 (consulte el Apéndice D)
    • Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del Día 1 de FOLFIRI
    • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
    • Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
  11. Pacientes con feocromocitoma
  12. Eventos trombóticos o embólicos arteriales como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio de FOLFIRI
  13. Infección en curso > Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del NCI, versión 4.0 (CTCAE v. 4.0)
  14. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  15. Antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C
  16. Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
  17. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente tenga más de 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de FOLFIRI y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección)
  18. Historia del aloinjerto de órganos
  19. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico > grado 4 dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de FOLFIRI
  20. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
  21. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
  22. Deshidratación según NCI-CTC v 4.0 Grado >1
  23. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
  24. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
  25. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
  26. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
  27. Cualquier condición de malabsorción
  28. Toxicidad no resuelta superior a CTCAE v. 4.0 Grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino (que debe ser ≤ Grado 2)
  29. Pacientes que no pueden o no quieren suspender (y sustituir si es necesario) el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 30 días antes del Día 1 del inicio de FOLFIRI (consulte el Apéndice B para ver la lista de medicamentos prohibidos)
  30. No está dispuesto a dar su consentimiento para estudios genéticos de muestras de tumor, sangre total o plasma

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: TRIPLE

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
COMPARADOR_ACTIVO: Regorafenib + FOLFIRI
regorafenib 160 mg + FOLFIRI
Droga: Regorafenib (BAY 73-4506)
Regorafenib, 160 mg, PO, Días 4-10 y Días 18-24 del ciclo de 28 días
Droga: FOLFIRI
FOLFIRI (Irinotecán, 180 mg/m2 IV durante 90 minutos; 5-fluorouracilo 1400 mg/m2 IV en bolo seguido de 2400 mg/m2 IV durante 46 horas; Leucovorina 200-400c mg/m2 IV durante 2 horas) Día 1 y Día 15 de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
  • FOLFIRI (Irinotecán + 5-Fluorouracilo + Leucovorina)
PLACEBO_COMPARADOR: Placebo + FOLFIRI
Droga: FOLFIRI
FOLFIRI (Irinotecán, 180 mg/m2 IV durante 90 minutos; 5-fluorouracilo 1400 mg/m2 IV en bolo seguido de 2400 mg/m2 IV durante 46 horas; Leucovorina 200-400c mg/m2 IV durante 2 horas) Día 1 y Día 15 de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
  • FOLFIRI (Irinotecán + 5-Fluorouracilo + Leucovorina)
Droga: Placebo
Placebo, 160 mg, PO, Días 4-10 y Días 18-24 del ciclo de 28 días

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 5,5 años
Comparar la SLP entre quimioterapia con regorafenib + FOLFIRI (ARM A) versus placebo + FOLFIRI (ARM B) en pacientes que fracasaron con un régimen anterior que contenía oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico. La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) o la muerte como resultado de cualquier causa. La respuesta radiográfica se medirá mediante RECIST, Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos, que indica si el sujeto experimentó una Respuesta Completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Enfermedad Estable (SD), sin respuesta o menos respuesta que Parcial o Progresiva; o Enfermedad Progresiva (PD), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones.
5,5 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (OR)
Periodo de tiempo: 3 años
Para comparar las tasas de respuesta general (OR) (OR= CR + PR) entre el ARM A y el ARM B según lo definido a través de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) para las lesiones diana y evaluadas por MRI: Respuesta completa (CR), Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta Global (OR) = CR + PR.
3 años
Tasa de Control de Enfermedades (DC)
Periodo de tiempo: 3 años
Comparar la tasa de control de la enfermedad (DC) (DC= CR + PR + SD) entre ARM A y ARM B según lo definido a través de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) para lesiones diana y evaluadas por MRI: Respuesta completa (CR ), Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana y enfermedad estable (SD), sin respuesta o menos respuesta que Parcial o Progresiva; o Enfermedad Progresiva (PD), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones.
3 años
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 5,5 años
Para comparar la supervivencia general (SG) entre ARM A y ARM B. OS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte como resultado de cualquier causa.
5,5 años
Metabolismo de drogas
Periodo de tiempo: 28 días
Comparar el perfil farmacocinético (PK) de FOLFIRI entre un subconjunto de pacientes que reciben regorafenib (BRAZO A) y pacientes que reciben placebo (Brazo B). Se compararon los niveles del área bajo la curva (AUC) del metabolito SN-38 de irinotecán.
28 días
Porcentaje de pacientes con eventos adversos graves
Periodo de tiempo: 3 años
Las evaluaciones de toxicidad se realizaron de acuerdo con NCI CTCAE v. 4.0. Los eventos graves (grados 3-4) que ocurrieron en un mayor porcentaje de participantes tratados con regorafenib en comparación con los tratados con placebo se informan a continuación.
3 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Colaboradores

Bayer

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

7 de abril de 2011

Finalización primaria (ACTUAL)

15 de noviembre de 2016

Finalización del estudio (ACTUAL)

2 de octubre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de febrero de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de febrero de 2011

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

17 de febrero de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

6 de enero de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de diciembre de 2020

Última verificación

1 de diciembre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • LCCC 1029
  • 10-2176 (OTRO: UNC IRB)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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