Regorafenib+FOLFIRI versus placebo+FOLFIRI, mint 2. vonal átvitele áttétes vastag- és végbélrákban

Befogadási kritériumok

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes felvételi feltételnek:

1. Életkor ≥18 év (nincs felső korhatár)
2. A vastag- vagy végbél adenokarcinóma szövettani vagy citológiai dokumentációja
3. Archivált, paraffinba ágyazott szövetblokk (elsődleges vagy metasztatikus) elérhető a szükséges genomikai vizsgálatokhoz
4. Áttétes betegség, amely nem alkalmas gyógyító szándékú sebészi eltávolításra

5. Progresszió a metasztatikus betegség kezelésére szolgáló, oxaliplatint tartalmazó standard kezelési rend[2] beadása alatt vagy azt követően 6 hónapon belül a következő szerek bármelyikével, bevacizumabbal vagy anélkül:

   • 5-fluorouracil (F-FU) leukovorinnal vagy levoleukovorinnal vagy anélkül
   • Kapecitabin

   Megjegyzés: A FOLFOX-ot kapó betegeknél az oxaliplatin adását toxicitás miatt vagy a fenntartó terápiás stratégia részeként néha abba kell hagyni. Ha az ilyen betegek előrehaladást mutatnak az 5-FU önmagában történő alkalmazása során, akkor jogosultak erre a vizsgálatra. Például egy olyan betegnél, aki FOLFOX-ot vagy CapeOx-ot (kapecitabin oxaliplatinnal, bevacizumabbal vagy anélkül), akinek az oxaliplatint neurotoxicitás miatt tartják fenn, és akit átállítottak kapecitabin monoterápiára vagy kapecitabin bevacizumabbal, úgy kell tekinteni, mint aki korábban kapott terápia.

   VAGY

   Olyan betegek, akiknél a FOLFOX adjuváns kezelését követő 9 hónapon belül metasztatikus betegség alakul ki a II. vagy III. stádiumú vastagbélrák miatt

6. Mérhető betegség: legalább 1 egydimenziósan mérhető elváltozás a CT-vizsgálaton a RECIST 1.1. szerint.
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤1 (lásd a C. függeléket)
8. A várható élettartam legalább 3 hónap

9. Megfelelő csontvelő-, vese- és májműködés, amit a következők bizonyítanak:

   • abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
   • vérlemezkék ≥100 000/mm3
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2 (lásd az A. függeléket)
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3x ULN (≤5,0 × ULN olyan betegeknél, akiknél daganatos betegségben szenvednek).
   • Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
   • Alkáli foszfatáz ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, májkárosodással)
   • Amiláz és lipáz ≤1,5 ​​x ULN
   • A pontszerű vizelet nem mutathat 1+ vagy több fehérjét a vizeletben, különben a betegnek meg kell ismételnie a vizeletvizsgálatot. Ha az ismételt vizeletvizsgálat 1+ vagy több fehérjét mutat, 24 órás vizeletgyűjtésre lesz szükség, és a teljes fehérjekiválasztásnak <1000 mg-nak kell lennie. /24 óra
   • Nemzetközi normalizált arány (INR)/Parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤1,5 ​​x ULN

   Azok a betegek, akiket terápiásan valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal kezelnek, részt vehetnek, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a véralvadási paraméterek mögöttes rendellenességre. Legalább heti rendszerességgel szoros monitorozást kell végezni mindaddig, amíg az INR/PTT stabilizálódik a helyi ápolási standardban meghatározott adagolás előtti mérés alapján.

10. Fogamzóképes korú nőknek és férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 3 hónapig. Megfelelő fogamzásgátlásnak minősül bármely orvosilag javasolt módszer (vagy módszerek kombinációja) az ellátás standardja szerint.
11. Az alany képes a protokollban vázolt paraméterek megértésére és betartására
12. Aláírt, Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott írásos tájékoztatáson alapuló hozzájárulás

Kizárási kritériumok

Bármely olyan alany, amely az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének megfelel az alaphelyzetben, nem jogosult a tanulmányban való részvételre:

1. Előzetes regorafenib-kezelés
2. Több mint 1 korábbi kemoterápiás kezelés mCRC-re (lásd 3.1.5 pont) A korábbi adjuváns FOLFOX alapú kemoterápia megengedett. Tilos a korábbi FOLFIRI vagy egyetlen hatóanyagú irinotekán.
3. Ismert anamnézisében vagy egyidejűleg előforduló rosszindulatú daganata, amely a vizsgáló megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a várható élettartamot
4. Terhes vagy szoptató betegek. Fogamzóképes korú nőknél a FOLFIRI-kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal terhességi tesztet kell végezni, és a negatív eredményt a kezelés megkezdése előtt dokumentálni kell.
5. Gilbert-szindróma története
6. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány
7. Veszélyes vérszegénység vagy más B12-vitamin-hiány okozta vérszegénység (a hiány esetleges leucovorinnal való elfedése miatt)
8. Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a FOLFIRI-kezelés első napjának megkezdése előtt 28 napon belül
9. Sugárterápia a FOLFIRI első adagja előtt 4 héten belül

10. Aktív szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

    • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association (NYHA)) ≥2. osztály (lásd a D függeléket)
    • Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött). Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a FOLFIRI 1. napjának kezdete előtt
    • Szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek)
    • Nem kontrollált magas vérnyomás. (A szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm az optimális orvosi kezelés ellenére)
11. Pheochromocytomában szenvedő betegek
12. Artériás trombotikus vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat) vagy tüdőembólia a FOLFIRI-kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül
13. Folyamatos fertőzés > 2. fokozat az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0 verziója szerint (CTCAE v. 4.0)
14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében
15. Krónikus hepatitis B vagy C ismert anamnézisében
16. Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek
17. Tünetekkel járó, metasztatikus agy- vagy meningeális daganatok, kivéve, ha a beteg 6 hónapnál nagyobb a végleges terápia után, negatív képalkotó vizsgálatot kapott a FOLFIRI megkezdését követő 4 héten belül, és klinikailag stabil a daganat tekintetében a vizsgálatba való belépés időpontjában. Ezenkívül a beteg nem részesülhet akut szteroidkezelésben vagy fokozatos kezelésben (krónikus szteroidterápia elfogadható, feltéve, hogy a dózis stabil a szűrőradiográfiai vizsgálatok előtt és után egy hónapig)
18. A szervallograft története
19. Vérzéses diathesis bizonyítéka vagy kórtörténete. Bármilyen 4. fokozatú vérzés vagy vérzés a FOLFIRI-kezelés megkezdését követő 4 héten belül
20. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
21. Hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség
22. Kiszáradás az NCI-CTC v 4.0 szerint Grade >1
23. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében
24. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben
25. Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában
26. Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
27. Bármilyen felszívódási zavar
28. A CTCAE v. 4.0-nál magasabb megoldatlan toxicitás, 1. fokozat, bármely korábbi kezelésnek/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopeciát és az oxaliplatin által kiváltott neurotoxicitást (amelynek ≤2. fokozatúnak kell lennie)
29. Azok a betegek, akik nem képesek vagy nem akarják abbahagyni (és szükség esetén helyettesíteni) a tiltott gyógyszerek használatát a FOLFIRI kezelés megkezdésének 1. napja előtt legalább 30 napig (a tiltott gyógyszerek listáját lásd a B. függelékben)
30. Nem hajlandó beleegyezést adni tumor-, teljesvér- vagy plazmaminták genetikai vizsgálataihoz