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Regorafenib+FOLFIRI versus Placebo+FOLFIRI als Zweitlinien-Tx bei metastasierendem Darmkrebs

10. Dezember 2020 aktualisiert von: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu Regorafenib in Kombination mit FOLFIRI versus Placebo mit FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Diese randomisierte (2:1), multizentrische, placebokontrollierte Phase-II-Wirksamkeitsstudie dient dem Vergleich des PFS zwischen Regorafenib + FOLFIRI-Chemotherapie (ARM A) und Placebo + FOLFIRI (ARM B) bei Patienten mit mCRC, die zuvor mit a behandelt wurden FOLFOX-Kur.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese randomisierte (Verhältnis 2:1), multizentrische, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie der Phase II soll das progressionsfreie Überleben (PFS) zwischen Regorafenib + FOLFIRI (5-Fluorouracil + Leucovorin + Irinotecan [ARM A]) mit Placebo vergleichen + FOLFIRI [ARM B]) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC), die zuvor mit einem FOLFOX-Schema (5-Fluorouracil + Leucovorin + Oxaliplatin) behandelt wurden. Zu den sekundären Zielen gehören die objektiven Ansprechraten (OR), die Krankheitskontrollraten (DC) und das Gesamtüberleben (OS). Eine pharmakokinetische (PK) Bewertung von Irinotecan wird bei einer Untergruppe von Patienten an ausgewählten Zentren durchgeführt. Diese Studie umfasst auch eine Reihe von explorativen Analysen, die darauf ausgelegt sind, potenzielle Korrelationen zwischen Blut- und Gewebebiomarkern und dem klinischen Nutzen zu bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

181

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Irland
      • Dublin, Irland
        • Ireland Cooperative Clinical Research Group
  • Vereinigte Staaten
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80218
        • Rocky Mountain Cancer Centers
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33140
        • Mount Sinai Medical Center-Miami
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30341
        • Georgia Cancer Specialists
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40202
        • University of Louisville James Brown Cancer Center
    • New York
      • Manhasset, New York, Vereinigte Staaten, 11030
        • North Shore Long Island Jewish Health System
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
        • New York University Langone Medical Center
    • North Carolina
      • Boone, North Carolina, Vereinigte Staaten, 28607
        • Seby B. Jones Cancer Center
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • University of North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Vereinigte Staaten, 28262
        • Carolinas Healthcare System
      • Goldsboro, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27534
        • Southeast Medical Oncology Center
      • Greensboro, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27403
        • The Moses Cone Regional Cancer Center
      • Greenville, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27834
        • Leo W. Jenkins Cancer Center at ECU Medical School
      • Pinehurst, North Carolina, Vereinigte Staaten, 28374
        • First Health of the Carolinas, Moore Regional Hospital
      • Raleigh, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27607
        • Rex Cancer Center at Rex Hospital
      • Winston-Salem, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27157-1096
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45267
        • University of Cincinnati
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43221
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Vereinigte Staaten, 22903
        • University of Virginia
      • Portsmouth, Virginia, Vereinigte Staaten, 23708
        • Portsmouth Naval Medical Center
    • Washington
      • Tacoma, Washington, Vereinigte Staaten, 98405
        • MultiCare Regional Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

Der Proband muss alle Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Alter ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)
  2. Histologische oder zytologische Dokumentation eines Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums
  3. Archivierter, in Paraffin eingebetteter Gewebeblock (primär oder metastasierend), verfügbar für Genomstudien erforderlich
  4. Metastasierte Erkrankung, die einer chirurgischen Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist

  5. Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Verabreichung eines Standardschemas[2] zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung, das Oxaliplatin mit einem der folgenden Wirkstoffe mit oder ohne Bevacizumab umfasste:

    • 5-Fluorouracil (F-FU) mit oder ohne Leucovorin oder Levoleucovorin
    • Capecitabin

    Hinweis: Bei Patienten, die FOLFOX erhalten, wird Oxaliplatin manchmal aufgrund von Toxizität oder als Teil einer Erhaltungstherapiestrategie abgesetzt. Wenn solche Patienten unter alleiniger 5-FU-Behandlung Fortschritte machen, kommen sie für diese Studie in Frage. Beispielsweise würde ein Patient, der mit FOLFOX oder CapeOx (Capecitabin mit Oxaliplatin, mit oder ohne Bevacizumab) begonnen hat, dessen Oxaliplatin wegen Neurotoxizität zurückgehalten wird und der auf eine Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin mit Bevacizumab umgestellt wird, als eine vorherige erhalten haben Therapie.

    ODER

    Patienten, die innerhalb von 9 Monaten nach adjuvanter FOLFOX-Gabe bei Dickdarmkrebs im Stadium II oder III eine metastasierende Erkrankung entwickeln

  6. Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 eindimensional messbare Läsion auf einem CT-Scan gemäß Definition von RECIST 1.1.
  7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (siehe Anhang C)
  8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

  9. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, wie durch Folgendes belegt:

    • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
    • Blutplättchen ≥100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (siehe Anhang A)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN ( ≤ 5,0 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs
    • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
    • Alkalische Phosphatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN mit Leberbeteiligung ihres Krebses)
    • Amylase und Lipase ≤1,5 ​​x ULN
    • Spot-Urin darf nicht 1+ oder mehr Protein im Urin aufweisen oder der Patient benötigt eine wiederholte Urinanalyse. Wenn die wiederholte Urinanalyse 1+ Protein oder mehr zeigt, ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich und muss eine Gesamtproteinausscheidung < 1000 mg aufweisen /24 Stunden
    • International normalisiertes Verhältnis (INR)/Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN

    Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine früheren Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Auswertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosis erfolgt.

  10. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Angemessene Verhütung ist definiert als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard.
  11. Das Subjekt ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten
  12. Unterschriebene, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

Jeder Proband, der zu Studienbeginn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist für die Studienteilnahme nicht geeignet:

  1. Vorbehandlung mit Regorafenib
  2. Mehr als 1 vorangegangenes Chemotherapieschema für mCRC (siehe Abschnitt 3.1.5) Eine vorangegangene adjuvante FOLFOX-basierte Chemotherapie ist erlaubt. Vorher FOLFIRI oder der Einzelwirkstoff Irinotecan ist verboten.
  3. Bekannte Vorgeschichte oder gleichzeitige Malignität, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Lebenserwartung beeinflusst
  4. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit FOLFIRI ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Beginn der Behandlung dokumentiert werden.
  5. Geschichte des Gilbert-Syndroms
  6. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
  7. Perniziöse Anämie oder andere Anämien aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels (aufgrund einer möglichen Maskierung des Mangels mit Leucovorin)
  8. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Tag 1 der Behandlung mit FOLFIRI
  9. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von FOLFIRI

  10. Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA)) ≥Klasse 2 (siehe Anhang D)
    • Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen). Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn von Tag 1 von FOLFIRI
    • Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
    • Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung)
  11. Patienten mit Phäochromozytom
  12. Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit FOLFIRI
  13. Anhaltende Infektion >Grad 2 gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v. 4.0)
  14. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  15. Bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C
  16. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
  17. Symptomatische metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn von FOLFIRI und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil. Außerdem darf sich der Patient keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichen unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, die Dosis ist für einen Monat vor und nach radiologischen Screening-Untersuchungen stabil).
  18. Geschichte der Organtransplantation
  19. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese. Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis > Grad 4 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der FOLFIRI-Behandlung
  20. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  21. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
  22. Dehydration gemäß NCI-CTC v 4.0 Grad >1
  23. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
  24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
  25. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
  26. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
  27. Jeder Malabsorptionszustand
  28. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE v. 4.0 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität (die ≤ Grad 2 sein muss)
  29. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht willens sind, die Anwendung verbotener Arzneimittel für mindestens 30 Tage vor Tag 1 der FOLFIRI-Initiation abzusetzen (und gegebenenfalls zu ersetzen) (Liste der verbotenen Arzneimittel siehe Anhang B)
  30. Nicht bereit, die Zustimmung zu genetischen Studien von Tumor-, Vollblut- oder Plasmaproben zu erteilen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: Regorafenib + FOLFIRI
Regorafenib 160 mg + FOLFIRI
Arzneimittel: Regorafenib (BAY 73-4506)
Regorafenib, 160 mg, PO, Tage 4–10 und Tage 18–24 des 28-Tage-Zyklus
Arzneimittel: FOLFIRI
FOLFIRI (Irinotecan, 180 mg/m2 i.v. über 90 Minuten; 5-Fluorouracil 1400 mg/m2 i.v. Bolus, gefolgt von 2400 mg/m2 i.v. über 46 Stunden; Leucovorin 200-400c mg/m2 i.v. über 2 Stunden) Tag 1 und Tag 15 von jedem 28-Tage-Zyklus.
Andere Namen:
  • FOLFIRI (Irinotecan + 5-Fluorouracil + Leucovorin)
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo + FOLFIRI
Arzneimittel: FOLFIRI
FOLFIRI (Irinotecan, 180 mg/m2 i.v. über 90 Minuten; 5-Fluorouracil 1400 mg/m2 i.v. Bolus, gefolgt von 2400 mg/m2 i.v. über 46 Stunden; Leucovorin 200-400c mg/m2 i.v. über 2 Stunden) Tag 1 und Tag 15 von jedem 28-Tage-Zyklus.
Andere Namen:
  • FOLFIRI (Irinotecan + 5-Fluorouracil + Leucovorin)
Arzneimittel: Placebo
Placebo, 160 mg, PO, Tage 4–10 und Tage 18–24 des 28-Tage-Zyklus

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 5,5 Jahre
Vergleich des PFS zwischen Chemotherapie mit Regorafenib + FOLFIRI (ARM A) und Placebo + FOLFIRI (ARM B) bei Patienten, bei denen eine vorangegangene Behandlung mit Oxaliplatin bei metastasiertem Darmkrebs fehlgeschlagen ist. PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) oder Tod als Folge jeglicher Ursache. Die radiologische Reaktion wird durch RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria, gemessen, die anzeigt, ob der Patient eine vollständige Remission (CR), Verschwinden aller Zielläsionen erfuhr; Partial Response (PR), >= 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Stabile Erkrankung (SD), kein Ansprechen oder weniger Ansprechen als partiell oder progressiv; oder progressive Krankheit (PD), als eine 20%ige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers von Zielläsionen oder eine messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen.
5,5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechrate (OR).
Zeitfenster: 3 Jahre
Um die Raten des Gesamtansprechens (OR) (OR = CR + PR) zwischen ARM A und ARM B zu vergleichen, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) für Zielläsionen definiert und durch MRT bewertet: Vollständiges Ansprechen (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partial Response (PR), >= 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtansprechen (OR) = CR + PR.
3 Jahre
Krankheitskontrollrate (DC).
Zeitfenster: 3 Jahre
Um die Rate der Krankheitskontrolle (DC) (DC = CR + PR + SD) zwischen ARM A und ARM B zu vergleichen, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) für Zielläsionen definiert und durch MRT bewertet: Vollständiges Ansprechen (CR ), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielles Ansprechen (PR), >= 30 % Abnahme der Summe aus dem längsten Durchmesser der Zielläsionen und stabiler Erkrankung (SD), kein Ansprechen oder weniger Ansprechen als partiell oder progressiv; oder progressive Krankheit (PD), als eine 20%ige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers von Zielläsionen oder eine messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen.
3 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 5,5 Jahre
Zum Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) zwischen ARM A und ARM B. Das OS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod infolge jeglicher Ursache.
5,5 Jahre
Arzneimittelstoffwechsel
Zeitfenster: 28 Tage
Vergleich des pharmakokinetischen (PK) Profils von FOLFIRI zwischen einer Untergruppe von Patienten, die Regorafenib (ARM A) erhielten, und Patienten, die Placebo erhielten (Arm B). Die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) des Irinotecan-Metaboliten SN-38 wurden verglichen.
28 Tage
Prozentsatz der Patienten mit schweren Nebenwirkungen
Zeitfenster: 3 Jahre
Toxizitätsbewertungen wurden gemäß NCI CTCAE v. 4.0 durchgeführt. Schwerwiegende Ereignisse (Grad 3-4), die bei einem höheren Prozentsatz der mit Regorafenib behandelten Teilnehmer im Vergleich zu Placebo auftraten, sind nachstehend aufgeführt.
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Mitarbeiter

Bayer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

7. April 2011

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

15. November 2016

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

2. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Februar 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Februar 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

17. Februar 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. Januar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Dezember 2020

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LCCC 1029
  • 10-2176 (ANDERE: UNC IRB)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Darmkrebs metastasiert

Klinische Studien zur Regorafenib (BAY 73-4506)

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