Regorafenib+FOLFIRI versus placebo+FOLFIRI jako 2. linie Tx u metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení

Subjekt musí splnit všechna zařazovací kritéria, aby se mohl zúčastnit této studie:

1. Věk ≥18 let (bez horní věkové hranice)
2. Histologická nebo cytologická dokumentace adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta
3. Archivovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (primární nebo metastatický) dostupný pro požadované genomické studie
4. Metastatické onemocnění, které nelze provést chirurgickou resekcí s kurativním záměrem

5. Progrese během nebo do 6 měsíců po podání standardního režimu[2] pro léčbu metastatického onemocnění, které zahrnovalo oxaliplatinu s některým z následujících přípravků s nebo bez bevacizumabu:

   • 5-fluorouracil (F-FU) s nebo bez leukovorinu nebo levoleukovorinu
   • kapecitabin

   Poznámka: U pacientů užívajících FOLFOX je oxaliplatina někdy vysazena z důvodu toxicity nebo jako součást strategie udržovací terapie. Pokud takoví pacienti progredují při léčbě samotným 5-FU, jsou způsobilí pro tuto studii. Například pacient, u kterého je zahájena léčba FOLFOX nebo CapeOx (kapecitabin s oxaliplatinou, s bevacizumabem nebo bez něj), jehož oxaliplatina je zadržována kvůli neurotoxicitě a který je převeden na monoterapii kapecitabinem nebo kapecitabin s bevacizumabem, by byl považován za pacienta, který již dříve prodělal terapie.

   NEBO

   Pacienti, u kterých se rozvine metastatické onemocnění během 9 měsíců po adjuvantní léčbě FOLFOX pro stadium II nebo III rakoviny tlustého střeva

6. Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 jednorozměrně měřitelná léze na CT vyšetření, jak je definováno v RECIST 1.1.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (viz příloha C)
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující:

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3
   • krevní destičky ≥100 000/mm3
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (viz příloha A)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3x ULN (≤5,0 × ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny
   • Bilirubin ≤ 1,5 X ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN s postižením jater u jejich rakoviny)
   • Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN
   • Bodová moč nesmí vykazovat 1+ nebo více bílkovin v moči nebo pacient bude vyžadovat opakovanou analýzu moči. Pokud opakovaná analýza moči ukáže 1+ nebo více bílkovin, bude vyžadován 24hodinový sběr moči a musí prokázat celkové vylučování bílkovin <1000 mg /24 hodin
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​x ULN

   Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno místním standardem péče.

10. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po ukončení léčby. Adekvátní antikoncepce je definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče.
11. Subjekt je schopen porozumět a dodržovat parametry uvedené v protokolu
12. Podepsaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB).

Kritéria vyloučení

Jakýkoli subjekt, který na začátku splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebude způsobilý k účasti ve studii:

1. Předchozí léčba regorafenibem
2. Více než 1 předchozí režim chemoterapie pro mCRC (viz bod 3.1.5) Předchozí adjuvantní chemoterapie založená na FOLFOX je povolena. Předchozí FOLFIRI nebo irinotekan v monoterapii jsou zakázány.
3. Známá anamnéza nebo souběžná malignita, která pravděpodobně ovlivní očekávanou délku života podle úsudku zkoušejícího
4. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby FOLFIRI a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením léčby.
5. Historie Gilbertova syndromu
6. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
7. Perniciózní anémie nebo jiné anémie způsobené nedostatkem vitaminu B12 (kvůli potenciálnímu maskování nedostatku leukovorinem)
8. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením 1. dne léčby přípravkem FOLFIRI
9. Radioterapie během 4 týdnů před první dávkou FOLFIRI

10. Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA)) ≥Třída 2 (viz Příloha D)
    • Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců). Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před začátkem 1. dne FOLFIRI
    • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
    • Nekontrolovaná hypertenze. (Systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický tlak >90 mmHg navzdory optimálnímu lékařskému řízení)
11. Pacienti s feochromocytomem
12. Arteriální trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků) nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením léčby FOLFIRI
13. Probíhající infekce >Stupeň 2 podle NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.0 (CTCAE v. 4.0)
14. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
15. Známá anamnéza chronické hepatitidy B nebo C
16. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
17. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není >6 měsíců od definitivní terapie, nemá negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od zahájení FOLFIRI a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie. Pacient také nesmí podstupovat akutní terapii steroidy nebo její postupné snižování (chronická terapie steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu jednoho měsíce před a po screeningových radiografických studiích)
18. Historie orgánového aloštěpu
19. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda > 4. stupně během 4 týdnů od zahájení léčby FOLFIRI
20. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
21. Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
22. Dehydratace podle NCI-CTC v 4.0 Stupeň >1
23. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
24. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
25. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu
26. Neschopnost polykat perorální léky
27. Jakýkoli stav malabsorpce
28. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE v. 4.0 stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou alopecie a neurotoxicity vyvolané oxaliplatinou (která musí být ≤ 2. stupně)
29. Pacienti neschopní nebo neochotní přerušit (a v případě potřeby nahradit) užívání zakázaných léků alespoň 30 dní před 1. dnem zahájení léčby FOLFIRI (seznam zakázaných léků viz Příloha B)
30. Neochota poskytnout souhlas s genetickými studiemi vzorků nádoru, plné krve nebo plazmy