间充质干细胞治疗肺气肿的安全性和可行性研究

研究基本原理 肺气肿是慢性阻塞性肺病 (COPD) 的两个主要组成部分之一，多年来由于最小气道周围弹性回缩力的丧失而导致气道阻塞。 肺气肿是由吸烟引起的，人们普遍认为该疾病是由蛋白酶过度的蛋白水解活性和慢性炎症过程引起的，其特征在于由巨噬细胞、中性粒细胞和 T 细胞组成的细胞流入。 这种炎症反应对类固醇有抵抗力，会导致缓慢但持续的肺泡破坏，导致肺部增大，双肺出现大疱。 除了先天免疫的核心作用外，最近的研究表明，（自身）抗原特异性免疫也可能在 COPD 的发病机制中发挥作用。

目前，可用于严重肺气肿的唯一治疗方法是肺减容手术 (LVRS)，以去除肺部受损最严重的部分。 手术通常分两次进行，间隔 10-12 周，每个肺作为一个单独的手术目标。 这种手术治疗可以改善肺部其余受影响较小区域的通气，如肺功能的术后临床改善和患者亚组存活率增加所证明的那样。 LVRS 后伤口愈合延迟是一个重要的临床问题。 由于空气从肺部漏入胸腔，可能导致住院时间延长。 肺气肿患者在手术后长期漏气的风险很高，这很可能是由与疾病相关的炎症过程解释的。

间充质基质细胞 (MSC) 是多能细胞，可以分化成多种细胞类型，包括成纤维细胞、成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞祖细胞。 近年来，很明显，骨髓来源的 MSC (BM-MSC) 对 T 细胞和 B 细胞以及体内慢性炎症动物模型具有强大的免疫调节作用。 此外，已表明 MSC 表达或释放多种与抗细胞凋亡信号传导和细胞生长有关的可溶性因子。 重要的是，最近用供体（同种异体）BM-MSC 治疗严重类固醇耐药的移植物抗宿主病 (GvHD) 取得了令人鼓舞的结果。 此外，在我们研究所，自体 BM-MSC 目前正在研究治疗因自身免疫性疾病（克罗恩病）和同种异体免疫反应（经活检证实为亚临床排斥反应的肾移植受者）引起的组织损伤。 BM-MSC 的免疫抑制、生长促进和抗细胞凋亡特性的组合可能导致 LVRS 后伤口愈合加速，并可能诱导肺修复。 在目前的 I 期研究中，研究人员将在一小组严重肺气肿患者中评估在 LVRS 之前静脉内 (i.v.) 施用 BM-MSC 的安全性和可行性。 这项安全性和可行性研究的结果可能会导致未来研究使用 BM-MSC 对肺气肿和较轻阶段 COPD 患者进行免疫调节和诱导修复。

目的 测试单侧 LVRS 后和第二次 LVRS 手术前静脉注射自体 BM-MSC 治疗重度肺气肿患者的安全性和可行性。

研究设计 开放标签、非随机、非盲、前瞻性临床试验。 患者分两次手术；最初在没有术前输注 BM-MSC 的一个肺上，然后在对侧肺上进行第二次手术，然后进行两次静脉注射。 在肺部手术前 4 周和 3 周，间隔一周输注 BM-MSC。

研究人群年龄至少为 40 岁且有资格进行肺减容手术的终末期肺气肿患者。

干预 干预包括在 10 名患者中两次 BM-MSC 输注，间隔一周，分别在第二次 LVRS 之前的 4 周和 3 周。

研究终点

主要终点：

1. 在第一次 LVRS 之后和第二次 LVRS 之前以 1 周的间隔静脉内输注两次剂量的 BM-MSC 的安全性和可行性。 毒性标准将根据 WHO 的等级进行评估。

次要终点：

1. 第一次手术（未输注 BM-MSC）和第二次手术（最后一次静脉注射后 3 周）后每位患者肺部术后经胸腔漏气的天数差异 输注 BM-MSC) 干预。
2. 切除肺组织的组织学反应（通过炎症、纤维化和修复标志物的免疫组织化学测量）。