Étude de sécurité et de faisabilité de l'administration de cellules souches mésenchymateuses pour le traitement de l'emphysème

Justification de l'étude L'emphysème est l'une des deux principales composantes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et contribue pendant de nombreuses années à l'obstruction des voies respiratoires par la perte du recul élastique autour des plus petites voies respiratoires. L'emphysème est induit par le tabagisme et il est largement admis que la maladie est causée par une activité protéolytique excessive des protéases et un processus inflammatoire chronique, caractérisé par un afflux cellulaire composé de macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes T. Cette réponse inflammatoire est résistante aux stéroïdes et entraîne une destruction alvéolaire lente mais persistante, entraînant une hypertrophie des poumons avec des parties bulleuses dans les deux poumons. En plus du rôle central de l'immunité innée, des études récentes suggèrent que l'immunité spécifique aux (auto)antigènes peut également jouer un rôle dans la pathogenèse de la MPOC.

Actuellement, le seul traitement disponible pour l'emphysème sévère est la chirurgie de réduction du volume pulmonaire (LVRS) pour enlever les parties les plus détruites des poumons. La chirurgie est généralement effectuée en deux séances distinctes avec un intervalle de 10 à 12 semaines, chaque poumon étant une cible chirurgicale distincte. Ce traitement chirurgical permet une ventilation améliorée dans les zones restantes des poumons les moins touchées, comme en témoigne l'amélioration clinique post-chirurgicale de la fonction pulmonaire et l'augmentation de la survie dans un sous-groupe de patients. Le retard de cicatrisation après LVRS est un problème clinique important. Cela peut entraîner un séjour prolongé à l'hôpital en raison d'une fuite d'air des poumons dans la cavité thoracique. Les patients atteints d'emphysème pulmonaire présentent un risque élevé de fuite d'air prolongée après cette chirurgie, ce qui s'explique très probablement par le processus inflammatoire lié à la maladie.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) sont des cellules multipotentes capables de se différencier en plusieurs types cellulaires, notamment les fibroblastes, les ostéoblastes, les adipocytes et les progéniteurs des chondrocytes. Ces dernières années, il est devenu évident que les MSC dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC) ont de puissants effets immunomodulateurs sur les cellules T et B et dans des modèles animaux d'inflammation chronique in vivo. De plus, il a été démontré que les MSC expriment ou libèrent une variété de facteurs solubles impliqués dans la signalisation anti-apoptotique et la croissance cellulaire. Il est important de noter que des résultats encourageants ont récemment été obtenus avec le traitement de la grave maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) résistante aux stéroïdes avec un donneur (allogénique) BM-MSC. De plus, dans notre institut, les BM-MSC autologues sont actuellement à l'étude pour le traitement des lésions tissulaires dues à une maladie auto-immune (maladie de Crohn) et à des réponses immunitaires allogéniques (receveurs de greffe rénale avec rejet subclinique prouvé par biopsie). La combinaison des propriétés immunosuppressives, potentialisatrices de croissance et anti-apoptotiques de la BM-MSC peut conduire à une cicatrisation accélérée des plaies après LVRS et pourrait induire une réparation pulmonaire. Dans la présente étude de phase I, les chercheurs évalueront la sécurité et la faisabilité de l'administration intraveineuse (i.v.) de BM-MSC avant le LVRS dans un petit groupe de patients atteints d'emphysème pulmonaire sévère. Les résultats de cette étude de sécurité et de faisabilité pourraient conduire à de futures études sur l'utilisation de BM-MSC pour l'immunomodulation et l'induction de la réparation chez les patients souffrant d'emphysème pulmonaire et de stades plus légers de la MPOC.

Objectif Tester l'innocuité et la faisabilité de l'administration intraveineuse de BM-MSC autologue après LVRS unilatéral et avant une deuxième procédure LVRS pour les patients atteints d'emphysème pulmonaire sévère.

Conception de l'étude Essai clinique prospectif ouvert, non randomisé, sans insu. Les patients sont opérés en deux séances ; initialement sur un poumon sans infusion pré-chirurgicale de BM-MSC, suivie d'une deuxième intervention chirurgicale sur le poumon controlatéral qui est précédée de deux injections i.v. perfusions de BM-MSC à une semaine d'intervalle, 4 et 3 semaines avant la chirurgie pulmonaire.

Population étudiée Patients âgés d'au moins 40 ans atteints d'emphysème terminal et éligibles à une chirurgie de réduction du volume pulmonaire.

Intervention L'intervention consiste en deux doses de perfusions de BM-MSC chez 10 patients avec un intervalle d'une semaine, respectivement 4 et 3 semaines avant la deuxième LVRS.

Critères d'évaluation de l'étude

Critère principal :

1. Innocuité et faisabilité de la perfusion intraveineuse de deux doses de BM-MSC avec 1 semaine d'intervalle après le premier LVRS et avant un deuxième LVRS. Les critères de toxicité seront évalués par grade selon l'OMS.

Critère secondaire :

1. Différence en jours entre la fuite d'air transpleurale post-chirurgicale du poumon chez chaque patient après la première (pas de perfusion de BM-MSC) et la deuxième intervention chirurgicale (3 semaines après la dernière injection i.v. perfusion de BM-MSC).
2. Réponses histologiques dans le tissu pulmonaire réséqué (mesurées par immunohistochimie de marqueurs d'inflammation, de fibrose et de réparation).