Studium bezpieczeństwa i wykonalności podawania mezenchymalnych komórek macierzystych w leczeniu rozedmy płuc

Uzasadnienie badania Rozedma płuc jest jednym z dwóch głównych składników przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i przez wiele lat przyczynia się do niedrożności dróg oddechowych poprzez utratę elastycznego odrzutu wokół najmniejszych dróg oddechowych. Rozedma płuc jest wywoływana przez palenie papierosów i powszechnie przyjmuje się, że choroba jest spowodowana nadmierną aktywnością proteolityczną proteaz i przewlekłym procesem zapalnym, charakteryzującym się napływem komórkowym składającym się z makrofagów, neutrofili i limfocytów T. Ta odpowiedź zapalna jest oporna na steroidy i prowadzi do powolnego, ale trwałego zniszczenia pęcherzyków płucnych, co skutkuje powiększeniem płuc z pęcherzowymi częściami w obu płucach. Oprócz centralnej roli odporności wrodzonej, ostatnie badania sugerują, że w patogenezie POChP rolę może odgrywać również odporność (auto)antygenowa.

Obecnie jedyną dostępną metodą leczenia ciężkiej rozedmy płuc jest operacja zmniejszenia objętości płuc (LVRS) w celu usunięcia najbardziej zniszczonych części płuc. Operacja jest zwykle wykonywana w dwóch oddzielnych sesjach w odstępie 10-12 tygodni, przy czym każde płuco jest oddzielnym celem chirurgicznym. To leczenie chirurgiczne umożliwia lepszą wentylację w pozostałych mniej dotkniętych obszarach płuc, czego dowodzi pooperacyjna kliniczna poprawa czynności płuc i zwiększona przeżywalność w podgrupie pacjentów. Opóźnione gojenie się ran po LVRS jest ważnym problemem klinicznym. Może to prowadzić do przedłużonego pobytu w szpitalu z powodu wycieku powietrza z płuc do jamy klatki piersiowej. Pacjenci z rozedmą płuc są narażeni na wysokie ryzyko przedłużonego wycieku powietrza po tej operacji, co najprawdopodobniej tłumaczy się procesem zapalnym związanym z chorobą.

Mezenchymalne komórki zrębowe (MSC) to komórki multipotentne, które mogą różnicować się w kilka typów komórek, w tym fibroblasty, osteoblasty, adipocyty i prekursory chondrocytów. W ostatnich latach stało się oczywiste, że MSC pochodzące ze szpiku kostnego (BM-MSC) mają silne działanie immunomodulujące na limfocyty T i B oraz w modelach zwierzęcych przewlekłego stanu zapalnego in vivo. Ponadto wykazano, że MSC wyrażają lub uwalniają różne rozpuszczalne czynniki zaangażowane w sygnalizację przeciwapoptotyczną i wzrost komórek. Co ważne, ostatnio uzyskano zachęcające wyniki w leczeniu ciężkiej opornej na steroidy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) z dawcą (alogenicznym) BM-MSC. Ponadto, w naszym instytucie autologiczne BM-MSC są obecnie badane pod kątem leczenia uszkodzeń tkanek spowodowanych chorobą autoimmunologiczną (choroba Leśniowskiego-Crohna) i allogenicznych odpowiedzi immunologicznych (biorcy przeszczepów nerki z subklinicznym odrzuceniem potwierdzonym biopsją). Połączenie właściwości immunosupresyjnych, stymulujących wzrost i antyapoptotycznych BM-MSC może prowadzić do przyspieszonego gojenia się ran po LVRS i może indukować naprawę płuc. W obecnym badaniu I fazy badacze ocenią bezpieczeństwo i wykonalność dożylnego (i.v.) podania BM-MSC przed LVRS w małej grupie pacjentów z ciężką rozedmą płuc. Wyniki tego studium bezpieczeństwa i wykonalności mogą prowadzić do przyszłych badań nad zastosowaniem BM-MSC do immunomodulacji i indukcji naprawy u pacjentów z rozedmą płuc i łagodniejszymi stadiami POChP.

Cel: Sprawdzenie bezpieczeństwa i możliwości dożylnego podania autologicznego BM-MSC po jednostronnej LVRS i przed drugą procedurą LVRS u pacjentów z ciężką rozedmą płuc.

Projekt badania Otwarte, nierandomizowane, nieślepe, prospektywne badanie kliniczne. Pacjenci operowani są w dwóch sesjach; początkowo na jednym płucu bez przedoperacyjnego wlewu BM-MSC, po czym następuje drugi zabieg chirurgiczny na przeciwległym płucu, poprzedzony dwoma i.v. infuzje BM-MSC w odstępie jednego tygodnia, 4 i 3 tygodnie przed operacją płuca.

Populacja badana Pacjenci w wieku co najmniej 40 lat ze schyłkową rozedmą płuc, którzy kwalifikują się do operacji zmniejszenia objętości płuc.

Interwencja Interwencja polega na podaniu dwóch dawek wlewów BM-MSC u 10 pacjentów w odstępie tygodniowym, odpowiednio 4 i 3 tygodnie przed drugim LVRS.

Punkty końcowe badania

Główny punkt końcowy:

1. Bezpieczeństwo i wykonalność dożylnego wlewu dwóch dawek BM-MSC w odstępie 1 tygodnia po pierwszym LVRS i przed drugim LVRS. Kryteria toksyczności zostaną ocenione według stopnia zgodnie z WHO.

Drugorzędowy punkt końcowy:

1. Różnica w dniach między pooperacyjnym przezopłucnowym wyciekiem powietrza z płuca u każdego pacjenta po pierwszym (bez wlewu BM-MSC) i drugim chirurgicznym (3 tygodnie po ostatnim i.v. infuzja BM-MSC).
2. Odpowiedzi histologiczne w wyciętej tkance płucnej (mierzone za pomocą immunohistochemii markerów stanu zapalnego, zwłóknienia i naprawy).