Veiligheids- en haalbaarheidsstudie van toediening van mesenchymale stamcellen voor de behandeling van emfyseem

Onderzoeksredenering Emfyseem is een van de twee belangrijkste componenten van chronische obstructieve longziekte (COPD) en draagt ​​gedurende vele jaren bij aan luchtwegobstructie door het verlies van elastische terugslag rond de kleinste luchtwegen. Emfyseem wordt veroorzaakt door het roken van sigaretten en het is algemeen aanvaard dat de ziekte wordt veroorzaakt door overmatige proteolytische activiteit door proteasen en een chronisch ontstekingsproces, gekenmerkt door een cellulaire instroom bestaande uit macrofagen, neutrofielen en T-cellen. Deze ontstekingsreactie is resistent tegen steroïden en leidt tot langzame maar aanhoudende alveolaire vernietiging, resulterend in vergrote longen met bulleuze delen in beide longen. Naast een centrale rol van aangeboren immuniteit, suggereren recente studies dat ook (auto)antigeenspecifieke immuniteit een rol kan spelen in de pathogenese van COPD.

Momenteel is de enige beschikbare behandeling voor ernstig emfyseem longvolumereductiechirurgie (LVRS) om de meest beschadigde delen van de longen te verwijderen. De operatie wordt over het algemeen uitgevoerd in twee afzonderlijke sessies met een interval van 10-12 weken, waarbij elke long een afzonderlijk chirurgisch doelwit is. Deze chirurgische behandeling maakt verbeterde ventilatie mogelijk in de resterende minder aangetaste delen van de longen, zoals aangetoond door postoperatieve klinische verbetering van de longfunctie en verhoogde overleving in een subgroep van patiënten. Vertraagde wondgenezing na LVRS is een belangrijk klinisch probleem. Het kan leiden tot een verlengd verblijf in het ziekenhuis als gevolg van luchtlekkage vanuit de longen in de borstholte. Patiënten met longemfyseem lopen een hoog risico op langdurige luchtlekkage na deze operatie, wat hoogstwaarschijnlijk wordt verklaard door het ontstekingsproces dat verband houdt met de ziekte.

Mesenchymale stromacellen (MSC) zijn multipotente cellen die kunnen differentiëren in verschillende celtypen, waaronder fibroblasten, osteoblasten, adipocyten en chondrocyten. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat uit beenmerg afgeleide MSC (BM-MSC) krachtige immunomodulerende effecten hebben op T- en B-cellen en in diermodellen van chronische ontsteking in vivo. Bovendien is aangetoond dat MSC een verscheidenheid aan oplosbare factoren tot expressie brengt of afgeeft die betrokken zijn bij anti-apoptotische signalering en celgroei. Belangrijk is dat er onlangs bemoedigende resultaten zijn behaald met de behandeling van ernstige steroïde-resistente graft-versus-host-ziekte (GvHD) met donor (allogene) BM-MSC. Bovendien worden in ons instituut autologe BM-MSC momenteel onderzocht voor de behandeling van weefselbeschadiging als gevolg van auto-immuunziekte (ziekte van Crohn) en allogene immuunresponsen (ontvangers van niertransplantaten met door biopsie bewezen subklinische afstoting). De combinatie van de immunosuppressieve, groeiversterkende en anti-apoptotische eigenschappen van BM-MSC kan leiden tot versnelde wondgenezing na LVRS en kan longherstel veroorzaken. In de huidige fase I-studie zullen de onderzoekers de veiligheid en haalbaarheid beoordelen van intraveneuze (i.v.) toediening van BM-MSC voorafgaand aan LVRS in een kleine groep patiënten met ernstig longemfyseem. Resultaten van deze veiligheids- en haalbaarheidsstudie kunnen leiden tot toekomstige studies over het gebruik van BM-MSC voor immunomodulatie en inductie van herstel bij patiënten met longemfyseem en mildere stadia van COPD.

Doel Het testen van de veiligheid en haalbaarheid van intraveneuze toediening van autologe BM-MSC na eenzijdige LVRS en voorafgaand aan een tweede LVRS-procedure voor patiënten met ernstig longemfyseem.

Onderzoeksopzet Open-label, niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectieve klinische studie. Patiënten worden in twee sessies geopereerd; aanvankelijk op één long zonder preoperatieve infusie van BM-MSC, gevolgd door een tweede chirurgische ingreep op de contralaterale long die wordt voorafgegaan door twee i.v. infusies van BM-MSC een week na elkaar, 4 en 3 weken voorafgaand aan de longoperatie.

Studiepopulatie Patiënten van ten minste 40 jaar met emfyseem in het eindstadium die in aanmerking komen voor longvolumeverkleining.

Interventie De interventie bestaat uit twee doses BM-MSC-infusies bij 10 patiënten met een interval van een week, respectievelijk 4 en 3 weken voorafgaand aan de tweede LVRS.

Bestudeer eindpunten

Primair eindpunt:

1. Veiligheid en haalbaarheid van intraveneuze infusie van twee doses BM-MSC met een interval van 1 week na de eerste LVRS en voorafgaand aan een tweede LVRS. Toxiciteitscriteria zullen volgens de WHO per graad worden beoordeeld.

Secundair eindpunt:

1. Verschil in dagen tussen postoperatieve transpleurale luchtlekkage van de long bij elke patiënt na de eerste (geen infusie van BM-MSC) en tweede chirurgische ingreep (3 weken na de laatste i.v. infusie van BM-MSC) interventie.
2. Histologische reacties in gereseceerd longweefsel (gemeten door immunohistochemie van markers van ontsteking, fibrose en herstel).