Sikkerheds- og gennemførlighedsundersøgelse af administration af mesenkymale stamceller til behandling af emfysem

Undersøgelsesgrundlag Emfysem er en af ​​de to hovedkomponenter i kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og bidrager over mange år til luftvejsobstruktion ved tab af elastisk rekyl omkring de mindste luftveje. Emfysem induceres af cigaretrygning, og det er almindeligt accepteret, at sygdommen er forårsaget af overdreven proteolytisk aktivitet af proteaser og en kronisk inflammatorisk proces, karakteriseret ved en cellulær tilstrømning bestående af makrofager, neutrofiler og T-celler. Denne inflammatoriske reaktion er steroidresistent og fører til langsom, men vedvarende alveolær ødelæggelse, hvilket resulterer i forstørrede lunger med bulløse dele i begge lunger. Ud over en central rolle for medfødt immunitet tyder nyere undersøgelser på, at også (auto)antigenspecifik immunitet kan spille en rolle i patogenesen af ​​KOL.

I øjeblikket er den eneste tilgængelige behandling for svær emfysem lungevolumenreduktionskirurgi (LVRS) for at fjerne de mest ødelagte dele af lungerne. Operationen udføres generelt i to separate sessioner med 10-12 ugers interval, med hver lunge som et separat kirurgisk mål. Denne kirurgiske behandling muliggør forbedret ventilation i de resterende mindre berørte områder af lungerne, som vist ved post-kirurgisk klinisk forbedring af lungefunktionen og øget overlevelse i en undergruppe af patienter. Forsinket sårheling efter LVRS er et vigtigt klinisk problem. Det kan føre til længerevarende hospitalsophold på grund af luftlækage fra lungerne ind i thoraxhulen. Lungeemfysempatienter har høj risiko for langvarig luftlækage efter denne operation, hvilket højst sandsynligt kan forklares af den inflammatoriske proces relateret til sygdommen.

Mesenchymale stromale celler (MSC) er multipotente celler, der kan differentiere til flere celletyper, herunder fibroblaster, osteoblaster, adipocytter og chondrocyt-progenitorer. I de senere år er det blevet tydeligt, at knoglemarvsafledt MSC (BM-MSC) har potente immunmodulerende virkninger på T- og B-celler og i dyremodeller af kronisk inflammation in vivo. Derudover er det blevet vist, at MSC udtrykker eller frigiver en række opløselige faktorer, der er impliceret i anti-apoptotisk signalering og cellevækst. Det er vigtigt, at der for nylig er opnået opmuntrende resultater med behandlingen af ​​svær steroidresistent graft versus host sygdom (GvHD) med donor (allogen) BM-MSC. Desuden er autologe BM-MSC i vores institut i øjeblikket under undersøgelse for behandling af vævsskade på grund af autoimmun sygdom (Crohns sygdom) og allogene immunresponser (nyretransplanterede modtagere med biopsi bevist subklinisk afstødning). Kombinationen af ​​BM-MSC's immunsuppressive, vækstpotentierende og anti-apoptotiske egenskaber kan føre til accelereret sårheling efter LVRS og kan inducere lungereparation. I denne fase I-undersøgelse vil efterforskerne vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​intravenøs (i.v.) administration af BM-MSC før LVRS i en lille gruppe af patienter med svær lungeemfysem. Resultaterne af denne sikkerheds- og gennemførlighedsundersøgelse kan føre til fremtidige undersøgelser af brugen af ​​BM-MSC til immunmodulering og induktion af reparation hos patienter med lungeemfysem og mildere stadier af KOL.

Formål At teste sikkerheden og gennemførligheden af ​​intravenøs administration af autolog BM-MSC efter ensidig LVRS og før en anden LVRS-procedure for patienter med svær lungeemfysem.

Studiedesign Open label, ikke-randomiseret, ikke-blindet, prospektivt klinisk forsøg. Patienterne opereres i to sessioner; indledningsvis på en lunge uden præ-kirurgisk infusion af BM-MSC, efterfulgt af en anden kirurgisk procedure på den kontralaterale lunge, som er forudgået af to i.v. infusioner af BM-MSC med en uges mellemrum, 4 og 3 uger før lungeoperationen.

Undersøgelsespopulation Patienter på mindst 40 år med emfysem i slutstadiet, som er egnede til lungevolumenreduktionskirurgi.

Intervention Interventionen består af to doser BM-MSC-infusioner til 10 patienter med en uges interval, henholdsvis 4 og 3 uger før den anden LVRS.

Undersøgelses endepunkter

Primært endepunkt:

1. Sikkerhed og gennemførlighed af intravenøs infusion af to doser BM-MSC med 1 uges interval efter den første LVRS og før en anden LVRS. Toksicitetskriterier vil blive vurderet efter karakter i henhold til WHO.

Sekundært endepunkt:

1. Forskel i dage mellem post-kirurgisk transpleural luftlækage af lungen i hver patient efter den første (ingen infusion af BM-MSC) og anden operation (3 uger efter den sidste i.v. infusion af BM-MSC) intervention.
2. Histologiske responser i resektioneret lungevæv (målt ved immunhistokemi af markører for inflammation, fibrose og reparation).