Studie bezpečnosti a proveditelnosti podávání mezenchymálních kmenových buněk pro léčbu emfyzému

Odůvodnění studie Emfyzém je jednou ze dvou hlavních složek chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a po mnoho let přispívá k obstrukci dýchacích cest ztrátou elastického zpětného rázu kolem nejmenších dýchacích cest. Emfyzém je vyvolán kouřením cigaret a je široce přijímáno, že onemocnění je způsobeno nadměrnou proteolytickou aktivitou proteáz a chronickým zánětlivým procesem, charakterizovaným buněčným influxem sestávajícím z makrofágů, neutrofilů a T buněk. Tato zánětlivá reakce je rezistentní na steroidy a vede k pomalé, ale trvalé alveolární destrukci, což má za následek zvětšené plíce s bulózními částmi v obou plicích. Kromě ústřední úlohy přirozené imunity nedávné studie naznačují, že v patogenezi CHOPN může hrát roli také (auto)antigenově specifická imunita.

V současné době je jedinou dostupnou léčbou těžkého emfyzému operace plicního objemu (LVRS) k odstranění nejvíce zničených částí plic. Operace se obecně provádí ve dvou samostatných sezeních s intervalem 10-12 týdnů, přičemž každá plíce je samostatným chirurgickým cílem. Tato chirurgická léčba umožňuje zlepšenou ventilaci ve zbývajících méně postižených oblastech plic, jak bylo prokázáno pooperačním klinickým zlepšením plicních funkcí a zvýšením přežití u podskupiny pacientů. Zpožděné hojení ran po LVRS je důležitým klinickým problémem. To může vést k dlouhodobému pobytu v nemocnici kvůli úniku vzduchu z plic do hrudní dutiny. Pacienti s emfyzémem plic jsou po tomto chirurgickém zákroku vystaveni vysokému riziku prodlouženého úniku vzduchu, což je pravděpodobně vysvětleno zánětlivým procesem souvisejícím s onemocněním.

Mezenchymální stromální buňky (MSC) jsou multipotentní buňky, které se mohou diferencovat na několik typů buněk, včetně fibroblastů, osteoblastů, adipocytů a progenitorů chondrocytů. V posledních letech se ukázalo, že MSC derivované z kostní dřeně (BM-MSC) mají silné imunomodulační účinky na T a B buňky a na zvířecích modelech chronického zánětu in vivo. Kromě toho se ukázalo, že MSC exprimují nebo uvolňují různé rozpustné faktory, které se podílejí na antiapoptotické signalizaci a buněčném růstu. Důležité je, že v poslední době byly získány povzbudivé výsledky s léčbou těžkého onemocnění štěpu proti hostiteli (GvHD) rezistentní na steroidy pomocí dárcovského (alogenního) BM-MSC. Kromě toho jsou v našem ústavu autologní BM-MSC v současné době zkoumány pro léčbu tkáňového poškození v důsledku autoimunitního onemocnění (Crohnova choroba) a alogenní imunitní odpovědi (příjemci transplantátu ledvin s biopsií prokázanou subklinickou rejekcí). Kombinace imunosupresivních, růst-potenciačních a antiapoptotických vlastností BM-MSC může vést k urychlenému hojení ran po LVRS a může vyvolat opravu plic. V této studii fáze I budou výzkumníci hodnotit bezpečnost a proveditelnost intravenózního (i.v.) podání BM-MSC před LVRS u malé skupiny pacientů s těžkým plicním emfyzémem. Výsledky této studie bezpečnosti a proveditelnosti mohou vést k budoucím studiím o použití BM-MSC k imunomodulaci a indukci reparace u pacientů s plicním emfyzémem a mírnějšími stádii CHOPN.

Cíl Testovat bezpečnost a proveditelnost intravenózního podání autologního BM-MSC po jednostranném LVRS a před druhým výkonem LVRS u pacientů s těžkým plicním emfyzémem.

Design studie Otevřená, nerandomizovaná, nezaslepená, prospektivní klinická studie. Pacienti jsou operováni ve dvou sezeních; nejprve na jedné plíci bez předoperační infuze BM-MSC, následuje druhý chirurgický výkon na kontralaterální plíci, kterému předcházejí dvě i.v. infuze BM-MSC s odstupem jednoho týdne, 4 a 3 týdny před operací plic.

Populace ve studii Pacienti ve věku alespoň 40 let s emfyzémem v konečném stádiu, kteří jsou způsobilí k operaci snížení objemu plic.

Intervence Intervence sestává ze dvou dávek infuzí BM-MSC u 10 pacientů s týdenním intervalem, 4 a 3 týdny před druhým LVRS.

Koncové body studie

Primární koncový bod:

1. Bezpečnost a proveditelnost intravenózní infuze dvou dávek BM-MSC s 1týdenním intervalem po první LVRS a před druhou LVRS. Kritéria toxicity budou hodnocena podle stupně podle WHO.

Sekundární koncový bod:

1. Rozdíl ve dnech mezi pooperačním transpleurálním únikem vzduchu z plic u každého pacienta po prvním (bez infuze BM-MSC) a druhém chirurgickém zákroku (3 týdny po poslední i.v. infuze BM-MSC) intervence.
2. Histologické odpovědi v resekované plicní tkáni (měřeno imunohistochemicky markerů zánětu, fibrózy a reparace).