Säkerhets- och genomförbarhetsstudie av administrering av mesenkymala stamceller för behandling av emfysem

Studierunda Emfysem är en av de två huvudkomponenterna i kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och bidrar under många år till luftvägsobstruktion genom förlust av elastisk rekyl runt de minsta luftvägarna. Emfysem induceras av cigarettrökning och det är allmänt accepterat att sjukdomen orsakas av överdriven proteolytisk aktivitet av proteaser och en kronisk inflammatorisk process, kännetecknad av ett cellulärt inflöde bestående av makrofager, neutrofiler och T-celler. Denna inflammatoriska respons är steroidresistent och leder till långsam men ihållande alveolär förstörelse, vilket resulterar i förstorade lungor med bullösa delar i båda lungorna. Förutom en central roll för medfödd immunitet tyder nyare studier på att även (auto)antigenspecifik immunitet kan spela en roll i patogenesen av KOL.

För närvarande är den enda behandling som finns tillgänglig för svår emfysem lungvolymreduktionskirurgi (LVRS) för att ta bort de mest förstörda delarna av lungorna. Operationen utförs vanligtvis i två separata sessioner med 10-12 veckors intervall, med varje lunga som ett separat kirurgiskt mål. Denna kirurgiska behandling möjliggör förbättrad ventilation i de återstående mindre drabbade områdena av lungorna, vilket visas av postkirurgisk klinisk förbättring av lungfunktionen och ökad överlevnad i en undergrupp av patienter. Försenad sårläkning efter LVRS är ett viktigt kliniskt problem. Det kan leda till förlängd sjukhusvistelse på grund av luftläckage från lungorna in i brösthålan. Patienter med lungemfysem löper hög risk för långvarigt luftläckage efter denna operation, vilket med största sannolikhet förklaras av den inflammatoriska processen relaterade till sjukdomen.

Mesenkymala stromaceller (MSC) är multipotenta celler som kan differentiera till flera celltyper, inklusive fibroblaster, osteoblaster, adipocyter och kondrocytprogenitorer. På senare år har det blivit uppenbart att benmärgshärledd MSC (BM-MSC) har potenta immunmodulerande effekter på T- och B-celler och i djurmodeller av kronisk inflammation in vivo. Dessutom har det visats att MSC uttrycker eller frisätter en mängd olika lösliga faktorer som är inblandade i anti-apoptotisk signalering och celltillväxt. Viktigt är att uppmuntrande resultat nyligen har erhållits med behandling av svår steroidresistent graft-versus-värdsjukdom (GvHD) med donator (allogen) BM-MSC. Vidare i vårt institut är autologa BM-MSC för närvarande under utredning för behandling av vävnadsskada på grund av autoimmun sjukdom (Crohns sjukdom) och allogena immunsvar (njurtransplanterade mottagare med biopsi bevisad subklinisk avstötning). Kombinationen av de immunsuppressiva, tillväxtpotentierande och anti-apoptotiska egenskaperna hos BM-MSC kan leda till accelererad sårläkning efter LVRS och kan inducera lungreparation. I den nuvarande fas I-studien kommer utredarna att bedöma säkerheten och genomförbarheten av intravenös (i.v.) administrering av BM-MSC före LVRS i en liten grupp patienter med svår lungemfysem. Resultaten av denna säkerhets- och genomförbarhetsstudie kan leda till framtida studier om användningen av BM-MSC för immunmodulering och induktion av reparation hos patienter med lungemfysem och mildare stadier av KOL.

Mål Att testa säkerheten och genomförbarheten av intravenös administrering av autolog BM-MSC efter ensidig LVRS och före en andra LVRS-procedur för patienter med allvarligt lungemfysem.

Studiedesign Open label, icke-randomiserad, icke-blindad, prospektiv klinisk prövning. Patienterna opereras i två sessioner; initialt på en lunga utan förkirurgisk infusion av BM-MSC, följt av ett andra kirurgiskt ingrepp på den kontralaterala lungan som föregås av två i.v. infusioner av BM-MSC med en veckas mellanrum, 4 och 3 veckor före lungoperationen.

Studiepopulation Patienter i minst 40 års ålder med emfysem i slutstadiet som är berättigade till operation för lungvolymminskning.

Intervention Interventionen består av två doser av BM-MSC-infusioner till 10 patienter med en veckas intervall, 4 respektive 3 veckor före den andra LVRS.

Studiens slutpunkter

Primär slutpunkt:

1. Säkerhet och genomförbarhet för intravenös infusion av två doser BM-MSC med 1 veckas intervall efter den första LVRS och före en andra LVRS. Toxicitetskriterier kommer att utvärderas per grad enligt WHO.

Sekundär slutpunkt:

1. Skillnad i dagar mellan post-kirurgiskt transpleuralt luftläckage i lungan hos varje patient efter den första (ingen infusion av BM-MSC) och andra operationen (3 veckor efter den sista i.v. infusion av BM-MSC) intervention.
2. Histologiska svar i resekerad lungvävnad (mätt med immunhistokemi av markörer för inflammation, fibros och reparation).