Sikkerhets- og gjennomførbarhetsstudie av administrering av mesenkymale stamceller for behandling av emfysem

Studierasjonal Emfysem er en av de to hovedkomponentene i kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og bidrar over mange år til luftveisobstruksjon ved tap av elastisk rekyl rundt de minste luftveiene. Emfysem induseres av sigarettrøyking og det er allment akseptert at sykdommen er forårsaket av overdreven proteolytisk aktivitet av proteaser og en kronisk inflammatorisk prosess, karakterisert ved en cellulær tilstrømning bestående av makrofager, nøytrofiler og T-celler. Denne inflammatoriske responsen er steroidresistent og fører til langsom, men vedvarende alveolær ødeleggelse, noe som resulterer i forstørrede lunger med bulløse deler i begge lungene. I tillegg til en sentral rolle for medfødt immunitet, tyder nyere studier på at også (auto)antigenspesifikk immunitet kan spille en rolle i patogenesen av KOLS.

Foreløpig er den eneste tilgjengelige behandlingen for alvorlig emfysem lungevolumreduksjonskirurgi (LVRS) for å fjerne de mest ødelagte delene av lungene. Operasjonen utføres vanligvis i to separate sesjoner med 10-12 ukers intervall, med hver lunge som et separat kirurgisk mål. Denne kirurgiske behandlingen tillater forbedret ventilasjon i de gjenværende mindre berørte områdene av lungene som demonstrert ved post-kirurgisk klinisk forbedring av lungefunksjonen og økt overlevelse i en undergruppe av pasienter. Forsinket sårheling etter LVRS er et viktig klinisk problem. Det kan føre til lengre sykehusopphold på grunn av luftlekkasje fra lungene inn i brysthulen. Lungeemfysempasienter har høy risiko for langvarig luftlekkasje etter denne operasjonen, noe som mest sannsynlig forklares av den inflammatoriske prosessen knyttet til sykdommen.

Mesenkymale stromale celler (MSC) er multipotente celler som kan differensiere seg til flere celletyper, inkludert fibroblaster, osteoblaster, adipocytter og kondrocytt-progenitorer. De siste årene har det blitt tydelig at benmargsavledet MSC (BM-MSC) har potente immunmodulerende effekter på T- og B-celler og i dyremodeller av kronisk betennelse in vivo. I tillegg har det blitt vist at MSC uttrykker eller frigjør en rekke løselige faktorer som er involvert i anti-apoptotisk signalering og cellevekst. Viktigere, oppmuntrende resultater har nylig blitt oppnådd med behandling av alvorlig steroidresistent graft versus host sykdom (GvHD) med donor (allogen) BM-MSC. Videre, i vårt institutt er autologe BM-MSC for tiden under utredning for behandling av vevsskade på grunn av autoimmun sykdom (Crohns sykdom) og allogene immunresponser (nyretransplanterte mottakere med biopsi bevist subklinisk avvisning). Kombinasjonen av de immundempende, vekstfremmende og anti-apoptotiske egenskapene til BM-MSC kan føre til akselerert sårheling etter LVRS og kan indusere lungereparasjon. I denne fase I-studien vil etterforskerne vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten av intravenøs (i.v.) administrering av BM-MSC før LVRS i en liten gruppe pasienter med alvorlig lungeemfysem. Resultatene av denne sikkerhets- og mulighetsstudien kan føre til fremtidige studier på bruk av BM-MSC for immunmodulering og induksjon av reparasjon hos pasienter med lungeemfysem og mildere stadier av KOLS.

Mål Å teste sikkerheten og gjennomførbarheten av intravenøs administrering av autolog BM-MSC etter ensidig LVRS og før en andre LVRS-prosedyre for pasienter med alvorlig lungeemfysem.

Studiedesign Open label, ikke-randomisert, ikke-blind, prospektiv klinisk studie. Pasientene opereres i to sesjoner; først på en lunge uten pre-kirurgisk infusjon av BM-MSC, etterfulgt av en andre kirurgisk prosedyre på den kontralaterale lungen som innledes med to i.v. infusjoner av BM-MSC med en ukes mellomrom, 4 og 3 uker før lungeoperasjonen.

Studiepopulasjon Pasienter på minst 40 år med emfysem i sluttstadiet som er kvalifisert for lungevolumreduksjonskirurgi.

Intervensjon Intervensjonen består av to doser BM-MSC-infusjoner hos 10 pasienter med en ukes intervall, henholdsvis 4 og 3 uker før andre LVRS.

Studie endepunkter

Primært endepunkt:

1. Sikkerhet og gjennomførbarhet av intravenøs infusjon av to doser BM-MSC med 1 ukes intervall etter den første LVRS og før en andre LVRS. Toksisitetskriterier vil bli vurdert etter karakter i henhold til WHO.

Sekundært endepunkt:

1. Forskjellen i dager mellom post-kirurgisk transpleural luftlekkasje av lungen hos hver pasient etter den første (ingen infusjon av BM-MSC) og andre operasjon (3 uker etter den siste i.v. infusjon av BM-MSC) intervensjon.
2. Histologiske responser i reseksjonert lungevev (målt ved immunhistokjemi av markører for betennelse, fibrose og reparasjon).