Biztonsági és megvalósíthatósági tanulmány a mesenchymális őssejtek beadására az emphysema kezelésére

A vizsgálat indoklása Az emfizéma a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) két fő összetevőjének egyike, és sok éven át hozzájárul a légutak elzáródásához a legkisebb légutak körüli rugalmas visszarúgás elvesztésével. Az emfizémát a dohányzás okozza, és széles körben elfogadott, hogy a betegséget a proteázok túlzott proteolitikus aktivitása és egy krónikus gyulladásos folyamat okozza, amelyet makrofágokból, neutrofilekből és T-sejtekből álló sejtbeáramlás jellemez. Ez a gyulladásos válasz szteroid rezisztens, és lassú, de tartós alveoláris pusztuláshoz vezet, ami megnagyobbodott tüdőhöz vezet, mindkét tüdőben bullosus részekkel. A veleszületett immunitás központi szerepe mellett a legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy az (auto)antigénspecifikus immunitás is szerepet játszhat a COPD patogenezisében.

Jelenleg a súlyos emphysema kezelésére az egyetlen elérhető kezelés a tüdőtérfogat-csökkentő műtét (LVRS), amellyel eltávolítják a tüdő leginkább elpusztult részeit. A műtétet általában két külön ülésben hajtják végre, 10-12 hetes intervallummal, mindegyik tüdő külön műtéti célpontként. Ez a műtéti kezelés jobb szellőzést tesz lehetővé a tüdő fennmaradó, kevésbé érintett területein, amint azt a tüdőfunkció műtét utáni klinikai javulása és a betegek egy alcsoportjában megnövekedett túlélés bizonyítja. Az LVRS utáni késleltetett sebgyógyulás fontos klinikai probléma. Hosszabb kórházi tartózkodáshoz vezethet, mivel a levegő a tüdőből a mellüregbe szivárog. A tüdőtágulatban szenvedő betegeknél nagy a kockázata a hosszan tartó légszivárgásnak a műtét után, ami valószínűleg a betegséggel összefüggő gyulladásos folyamattal magyarázható.

A mesenchymális stromasejtek (MSC) multipotens sejtek, amelyek többféle sejttípusra képesek differenciálódni, ideértve a fibroblasztokat, oszteoblasztokat, zsírsejteket és chondrocita progenitorokat. Az elmúlt években nyilvánvalóvá vált, hogy a csontvelőből származó MSC (BM-MSC) erős immunmoduláló hatást fejt ki a T- és B-sejtekre, valamint a krónikus gyulladás állatmodelljeiben in vivo. Ezenkívül kimutatták, hogy az MSC számos oldható faktort expresszál vagy felszabadít, amelyek szerepet játszanak az anti-apoptotikus jelátvitelben és a sejtnövekedésben. Fontos, hogy a közelmúltban biztató eredmények születtek a súlyos szteroidrezisztens graft versus host betegség (GvHD) donor (allogén) BM-MSC-vel történő kezelésében. Továbbá intézetünkben jelenleg is folyik az autológ BM-MSC vizsgálata autoimmun betegség (Crohn-betegség) és allogén immunválaszok (biopsziás igazolt szubklinikai kilökődésű vesetranszplantált recipiensek) okozta szövetsérülések kezelésére. A BM-MSC immunszuppresszív, növekedést serkentő és anti-apoptotikus tulajdonságainak kombinációja az LVRS után felgyorsult sebgyógyuláshoz vezethet, és tüdőjavulást indukálhat. A jelen I. fázisú vizsgálatban a vizsgálók felmérik a BM-MSC intravénás (iv.) beadásának biztonságosságát és megvalósíthatóságát az LVRS előtt a súlyos tüdőemphysemás betegek egy kis csoportjában. Ennek a biztonsági és megvalósíthatósági tanulmánynak az eredményei a jövőbeni tanulmányokhoz vezethetnek a BM-MSC immunmodulációra és gyógyulás indukálására olyan betegeknél, akiknél tüdőemphysema és a COPD enyhébb stádiuma van.

Cél Az autológ BM-MSC intravénás beadásának biztonságosságának és megvalósíthatóságának tesztelése egyoldalú LVRS után és egy második LVRS-eljárás előtt súlyos tüdőemfizémában szenvedő betegeknél.

A vizsgálat tervezése Nyílt, nem randomizált, nem vak, prospektív klinikai vizsgálat. A betegeket két alkalommal operálják; kezdetben az egyik tüdőn a BM-MSC műtét előtti infúziója nélkül, majd egy második műtéti beavatkozás az ellenoldali tüdőn, amelyet két i.v. előz meg. BM-MSC infúziók egy hét különbséggel, 4 és 3 héttel a tüdőműtét előtt.

Vizsgálati populáció Legalább 40 éves, végstádiumú tüdőtágulásban szenvedő betegek, akik alkalmasak tüdőtérfogat-csökkentő műtétre.

Beavatkozás A beavatkozás két adag BM-MSC infúzióból áll 10 betegben egyhetes intervallumban, 4, illetve 3 héttel a második LVRS előtt.

A vizsgálat végpontjai

Elsődleges végpont:

1. Két adag BM-MSC intravénás infúziójának biztonsága és megvalósíthatósága 1 hetes intervallummal az első LVRS után és a második LVRS előtt. A toxicitási kritériumokat fokozatonként értékelik a WHO szerint.

Másodlagos végpont:

1. Különbség a napokban a tüdő műtét utáni transzpleurális levegőszivárgása között az egyes betegeknél az első (BM-MSC infúzió nélkül) és a második műtét (3 héttel az utolsó i.v. után) után. BM-MSC) beavatkozás infúziója.
2. Szövettani válaszok reszekált tüdőszövetben (a gyulladás, fibrózis és javítás markereinek immunhisztokémiájával mérve).