Estudio de seguridad y viabilidad de la administración de células madre mesenquimales para el tratamiento del enfisema

Justificación del estudio El enfisema es uno de los dos componentes principales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y contribuye durante muchos años a la obstrucción de las vías respiratorias por la pérdida del retroceso elástico alrededor de las vías respiratorias más pequeñas. El enfisema es inducido por el tabaquismo y está ampliamente aceptado que la enfermedad es causada por una excesiva actividad proteolítica de las proteasas y un proceso inflamatorio crónico, caracterizado por un influjo celular que consiste en macrófagos, neutrófilos y células T. Esta respuesta inflamatoria es resistente a los esteroides y conduce a una destrucción alveolar lenta pero persistente, lo que da como resultado pulmones agrandados con partes ampollosas en ambos pulmones. Además del papel central de la inmunidad innata, estudios recientes sugieren que también la inmunidad específica de (auto)antígeno puede desempeñar un papel en la patogenia de la EPOC.

Actualmente, el único tratamiento disponible para el enfisema grave es la cirugía de reducción de volumen pulmonar (LVRS, por sus siglas en inglés) para extirpar las partes más destruidas de los pulmones. La cirugía generalmente se realiza en dos sesiones separadas con un intervalo de 10 a 12 semanas, con cada pulmón como un objetivo quirúrgico separado. Este tratamiento quirúrgico permite mejorar la ventilación en las áreas restantes menos afectadas de los pulmones, como lo demuestra la mejora clínica posquirúrgica de la función pulmonar y el aumento de la supervivencia en un subgrupo de pacientes. El retraso en la cicatrización de heridas después de la CRVP es un problema clínico importante. Puede dar lugar a una estancia hospitalaria prolongada debido a la fuga de aire de los pulmones a la cavidad torácica. Los pacientes con enfisema pulmonar tienen un alto riesgo de fuga de aire prolongada después de esta cirugía, lo que probablemente se explica por el proceso inflamatorio relacionado con la enfermedad.

Las células estromales mesenquimales (MSC) son células multipotentes que pueden diferenciarse en varios tipos de células, incluidos fibroblastos, osteoblastos, adipocitos y progenitores de condrocitos. En los últimos años se ha hecho evidente que las MSC derivadas de la médula ósea (BM-MSC) tienen potentes efectos inmunomoduladores sobre las células T y B y en modelos animales de inflamación crónica in vivo. Además, se ha demostrado que las MSC expresan o liberan una variedad de factores solubles implicados en la señalización antiapoptótica y el crecimiento celular. Es importante destacar que recientemente se han obtenido resultados alentadores con el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grave resistente a los esteroides con BM-MSC de donante (alogénico). Además, en nuestro instituto se están investigando actualmente BM-MSC autólogas para el tratamiento de lesiones tisulares debidas a enfermedades autoinmunes (enfermedad de Crohn) y respuestas inmunitarias alogénicas (receptores de trasplante renal con rechazo subclínico comprobado por biopsia). La combinación de las propiedades inmunosupresoras, potenciadoras del crecimiento y antiapoptóticas de BM-MSC puede conducir a una cicatrización acelerada de heridas después de LVRS y podría inducir la reparación pulmonar. En el presente estudio de fase I, los investigadores evaluarán la seguridad y viabilidad de la administración intravenosa (i.v.) de BM-MSC antes de LVRS en un pequeño grupo de pacientes con enfisema pulmonar grave. Los resultados de este estudio de seguridad y viabilidad pueden dar lugar a futuros estudios sobre el uso de BM-MSC para la inmunomodulación y la inducción de la reparación en pacientes con enfisema pulmonar y estadios más leves de EPOC.

Objetivo Probar la seguridad y la viabilidad de la administración intravenosa de BM-MSC autólogas después de una LVRS unilateral y antes de un segundo procedimiento de LVRS para pacientes con enfisema pulmonar grave.

Diseño del estudio Ensayo clínico prospectivo, abierto, no aleatorizado, no ciego. Los pacientes son operados en dos sesiones; inicialmente en un pulmón sin infusión prequirúrgica de BM-MSC, seguido de un segundo procedimiento quirúrgico en el pulmón contralateral que es precedido por dos infusiones i.v. infusiones de BM-MSC con una semana de diferencia, 4 y 3 semanas antes de la cirugía pulmonar.

Población de estudio Pacientes de al menos 40 años de edad con enfisema en etapa terminal que son elegibles para cirugía de reducción de volumen pulmonar.

Intervención La intervención consiste en dos dosis de infusiones de BM-MSC en 10 pacientes con un intervalo de una semana, 4 y 3 semanas antes de la segunda LVRS respectivamente.

Criterios de valoración del estudio

Variable principal:

1. Seguridad y viabilidad de la infusión intravenosa de dos dosis de BM-MSC con un intervalo de 1 semana después de la primera LVRS y antes de la segunda LVRS. Los criterios de toxicidad serán evaluados por grado según la OMS.

Punto final secundario:

1. Diferencia en días entre la fuga de aire transpleural posquirúrgica del pulmón en cada paciente después de la primera (sin infusión de BM-MSC) y la segunda quirúrgica (3 semanas después de la última i.v. infusión de BM-MSC) intervención.
2. Respuestas histológicas en tejido pulmonar resecado (medidas por inmunohistoquímica de marcadores de inflamación, fibrosis y reparación).