Исследование безопасности и осуществимости применения мезенхимальных стволовых клеток для лечения эмфиземы

Обоснование исследования Эмфизема является одним из двух основных компонентов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и в течение многих лет способствует обструкции дыхательных путей за счет потери эластической отдачи вокруг мельчайших дыхательных путей. Эмфизема вызывается курением сигарет, и общепризнано, что заболевание вызывается чрезмерной протеолитической активностью протеаз и хроническим воспалительным процессом, характеризующимся клеточным притоком, состоящим из макрофагов, нейтрофилов и Т-клеток. Эта воспалительная реакция устойчива к стероидам и приводит к медленному, но стойкому разрушению альвеол, что приводит к увеличению легких с буллезными участками в обоих легких. В дополнение к центральной роли врожденного иммунитета недавние исследования показывают, что в патогенезе ХОБЛ также может играть роль (ауто)антиген-специфический иммунитет.

В настоящее время единственным доступным методом лечения тяжелой эмфиземы является операция по уменьшению объема легких (LVRS) для удаления наиболее разрушенных частей легких. Операция обычно проводится в два отдельных сеанса с интервалом в 10-12 недель, при этом каждое легкое является отдельной хирургической мишенью. Это хирургическое лечение позволяет улучшить вентиляцию в оставшихся менее пораженных областях легких, о чем свидетельствует послеоперационное клиническое улучшение функции легких и увеличение выживаемости в подгруппе пациентов. Замедленное заживление ран после ЛВРС является важной клинической проблемой. Это может привести к длительному пребыванию в больнице из-за просачивания воздуха из легких в грудную полость. Пациенты с эмфиземой легких имеют высокий риск длительной утечки воздуха после этой операции, что, скорее всего, объясняется воспалительным процессом, связанным с заболеванием.

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) являются мультипотентными клетками, которые могут дифференцироваться в несколько типов клеток, включая фибробласты, остеобласты, адипоциты и предшественники хондроцитов. В последние годы стало очевидным, что МСК, полученные из костного мозга (ВМ-МСК), обладают мощным иммуномодулирующим действием на Т- и В-клетки, а также на животных моделях хронического воспаления in vivo. Кроме того, было показано, что МСК экспрессируют или высвобождают различные растворимые факторы, участвующие в антиапоптотической передаче сигналов и росте клеток. Важно отметить, что недавно были получены обнадеживающие результаты при лечении тяжелой стероидорезистентной болезни «трансплантат против хозяина» (GvHD) с помощью донорских (аллогенных) BM-MSC. Кроме того, в нашем институте аутологичные BM-MSC в настоящее время исследуются для лечения повреждения тканей, вызванного аутоиммунным заболеванием (болезнь Крона) и аллогенными иммунными реакциями (реципиенты почечного трансплантата с субклиническим отторжением, подтвержденным биопсией). Сочетание иммунодепрессивных, стимулирующих рост и антиапоптотических свойств BM-MSC может привести к ускоренному заживлению ран после LVRS и вызвать восстановление легких. В настоящем исследовании I фазы исследователи оценят безопасность и осуществимость внутривенного (в/в) введения BM-MSC перед LVRS в небольшой группе пациентов с тяжелой эмфиземой легких. Результаты этого исследования безопасности и осуществимости могут привести к будущим исследованиям по использованию BM-MSC для иммуномодуляции и индукции восстановления у пациентов с эмфиземой легких и более легкими стадиями ХОБЛ.

Цель Проверить безопасность и осуществимость внутривенного введения аутологичных BM-MSC после односторонней LVRS и перед второй процедурой LVRS у пациентов с тяжелой эмфиземой легких.

Дизайн исследования Открытое, нерандомизированное, неслепое, проспективное клиническое исследование. Больных оперируют в два сеанса; первоначально на одном легком без предоперационной инфузии BM-MSC, с последующей второй хирургической процедурой на контралатеральном легком, которой предшествуют две внутривенные инъекции. инфузии BM-MSC с интервалом в одну неделю, за 4 и 3 недели до операции на легких.

Исследуемая популяция Пациенты в возрасте не менее 40 лет с терминальной стадией эмфиземы легких, которым показана операция по уменьшению объема легких.

Вмешательство Вмешательство состоит из двух доз инфузий BM-MSC 10 пациентам с интервалом в одну неделю, за 4 и 3 недели до второй LVRS соответственно.

Конечные точки исследования

Первичная конечная точка:

1. Безопасность и целесообразность внутривенного вливания двух доз BM-MSC с интервалом в 1 неделю после первой LVRS и до второй LVRS. Критерии токсичности будут оцениваться по степени согласно ВОЗ.

Вторичная конечная точка:

1. Разница в днях между послеоперационной трансплевральной утечкой воздуха из легкого у каждого пациента после первого (без инфузии КМ-МСК) и второго хирургического вмешательства (через 3 недели после последней в/в. инфузия BM-MSC) вмешательство.
2. Гистологические ответы в резецированной ткани легкого (измеренные с помощью иммуногистохимии маркеров воспаления, фиброза и репарации).