Sicherheits- und Durchführbarkeitsstudie zur Verabreichung von mesenchymalen Stammzellen zur Behandlung von Emphysemen

Begründung der Studie Das Emphysem ist eine der beiden Hauptkomponenten der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und trägt über viele Jahre zur Obstruktion der Atemwege bei, indem es den elastischen Rückstoß um die kleinsten Atemwege verliert. Ein Emphysem wird durch Zigarettenrauchen induziert, und es ist allgemein anerkannt, dass die Krankheit durch eine übermäßige proteolytische Aktivität von Proteasen und einen chronischen Entzündungsprozess verursacht wird, der durch einen zellulären Einstrom bestehend aus Makrophagen, Neutrophilen und T-Zellen gekennzeichnet ist. Diese Entzündungsreaktion ist steroidresistent und führt zu einer langsamen, aber anhaltenden Zerstörung der Alveolen, was zu einer vergrößerten Lunge mit bullösen Teilen in beiden Lungen führt. Neben einer zentralen Rolle der angeborenen Immunität deuten neuere Studien darauf hin, dass auch (auto)antigenspezifische Immunität eine Rolle bei der Pathogenese von COPD spielen könnte.

Derzeit ist die einzige verfügbare Behandlung für ein schweres Emphysem die Lungenvolumenreduktionsoperation (LVRS), um die am stärksten zerstörten Teile der Lunge zu entfernen. Die Operation wird im Allgemeinen in zwei getrennten Sitzungen im Abstand von 10–12 Wochen durchgeführt, wobei jede Lunge ein separates chirurgisches Ziel ist. Diese chirurgische Behandlung ermöglicht eine verbesserte Beatmung in den verbleibenden, weniger betroffenen Bereichen der Lunge, wie die postoperative klinische Verbesserung der Lungenfunktion und das erhöhte Überleben bei einer Untergruppe von Patienten zeigen. Verzögerte Wundheilung nach LVRS ist ein wichtiges klinisches Problem. Es kann zu einem verlängerten Krankenhausaufenthalt führen, da Luft aus der Lunge in die Brusthöhle gelangt. Patienten mit Lungenemphysem haben nach dieser Operation ein hohes Risiko für anhaltende Luftleckagen, was höchstwahrscheinlich durch den mit der Krankheit verbundenen Entzündungsprozess erklärt wird.

Mesenchymale Stromazellen (MSC) sind multipotente Zellen, die sich in mehrere Zelltypen differenzieren können, darunter Fibroblasten, Osteoblasten, Adipozyten und Chondrozyten-Vorläuferzellen. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass aus dem Knochenmark stammende MSC (BM-MSC) starke immunmodulatorische Wirkungen auf T- und B-Zellen und in Tiermodellen chronischer Entzündung in vivo haben. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass MSC eine Vielzahl löslicher Faktoren exprimieren oder freisetzen, die an der anti-apoptotischen Signalübertragung und dem Zellwachstum beteiligt sind. Wichtig ist, dass kürzlich ermutigende Ergebnisse bei der Behandlung der schweren steroidresistenten Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) mit Spender- (allogenen) BM-MSC erzielt wurden. Darüber hinaus werden in unserem Institut derzeit autologe BM-MSC zur Behandlung von Gewebeverletzungen aufgrund von Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn) und allogenen Immunantworten (Nierentransplantatempfänger mit bioptisch nachgewiesener subklinischer Abstoßung) untersucht. Die Kombination der immunsuppressiven, wachstumsfördernden und antiapoptotischen Eigenschaften von BM-MSC kann zu einer beschleunigten Wundheilung nach LVRS führen und eine Lungenreparatur induzieren. In der aktuellen Phase-I-Studie werden die Prüfärzte die Sicherheit und Durchführbarkeit der intravenösen (i.v.) Verabreichung von BM-MSC vor LVRS in einer kleinen Gruppe von Patienten mit schwerem Lungenemphysem bewerten. Die Ergebnisse dieser Sicherheits- und Durchführbarkeitsstudie können zu zukünftigen Studien zur Verwendung von BM-MSC zur Immunmodulation und Reparaturinduktion bei Patienten mit Lungenemphysem und milderen Stadien von COPD führen.

Ziel Prüfung der Sicherheit und Durchführbarkeit der intravenösen Verabreichung von autologem BM-MSC nach einseitiger LVRS und vor einem zweiten LVRS-Eingriff bei Patienten mit schwerem Lungenemphysem.

Studiendesign Offene, nicht randomisierte, nicht verblindete, prospektive klinische Studie. Die Patienten werden in zwei Sitzungen operiert; zunächst an einer Lunge ohne präoperative Infusion von BM-MSC, gefolgt von einem zweiten chirurgischen Eingriff an der kontralateralen Lunge, dem zwei i.v. Infusionen von BM-MSC im Abstand von einer Woche, 4 und 3 Wochen vor der Lungenoperation.

Studienpopulation Patienten im Alter von mindestens 40 Jahren mit Emphysem im Endstadium, die für eine Operation zur Lungenvolumenreduktion in Frage kommen.

Intervention Die Intervention besteht aus zwei Dosen von BM-MSC-Infusionen bei 10 Patienten im Abstand von einer Woche, 4 bzw. 3 Wochen vor dem zweiten LVRS.

Studienendpunkte

Primärer Endpunkt:

1. Sicherheit und Durchführbarkeit der intravenösen Infusion von zwei Dosen BM-MSC im Abstand von 1 Woche nach dem ersten LVRS und vor einem zweiten LVRS. Die Toxizitätskriterien werden nach WHO-Grad bewertet.

Sekundärer Endpunkt:

1. Unterschied in Tagen zwischen dem postoperativen transpleuralen Luftleck der Lunge bei jedem Patienten nach dem ersten (keine Infusion von BM-MSC) und dem zweiten chirurgischen Eingriff (3 Wochen nach der letzten i.v. Infusion von BM-MSC) Intervention.
2. Histologische Reaktionen im resezierten Lungengewebe (gemessen durch Immunhistochemie von Entzündungs-, Fibrose- und Reparaturmarkern).