Turvallisuus- ja toteutettavuustutkimus mesenkymaalisten kantasolujen antamisesta emfyseeman hoitoon

Tutkimuksen perusteet Keuhkolaajentuma on yksi kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) kahdesta pääasiallisesta osatekijästä, ja se vaikuttaa useiden vuosien ajan hengitysteiden tukkeutumiseen vähentämällä elastista rekyyliä pienimpien hengitysteiden ympäriltä. Emfyseeman aiheuttaa tupakointi, ja on laajalti hyväksyttyä, että sairauden aiheuttaa proteaasien liiallinen proteolyyttinen aktiivisuus ja krooninen tulehdusprosessi, jolle on ominaista makrofageista, neutrofiileistä ja T-soluista koostuva solujen sisäänvirtaus. Tämä tulehdusreaktio on steroideille resistentti ja johtaa hitaan mutta jatkuvaan alveolaaristen tuhoutumiseen, mikä johtaa keuhkojen laajentumiseen, jossa on rakkuloita molemmissa keuhkoissa. Synnynnäisen immuniteetin keskeisen roolin lisäksi viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että myös (auto)antigeenispesifisellä immuniteetilla voi olla rooli COPD:n patogeneesissä.

Tällä hetkellä ainoa saatavilla oleva hoito vaikeaan emfyseemaan on keuhkojen tilavuuden pienennysleikkaus (LVRS), jolla poistetaan keuhkojen eniten tuhoutuneet osat. Leikkaus suoritetaan yleensä kahdessa erillisessä istunnossa 10-12 viikon välein, ja kukin keuhko on erillinen leikkauskohde. Tämä kirurginen hoito mahdollistaa parantuneen ilmanvaihdon jäljellä olevilla keuhkojen vähemmän vahingoittuneilla alueilla, mikä on osoitettu leikkauksen jälkeisenä kliinisenä keuhkojen toiminnan paranemisena ja lisääntyneenä eloonjäämisenä potilasalaryhmässä. Viivästynyt haavan paraneminen LVRS:n jälkeen on tärkeä kliininen ongelma. Se voi johtaa pitkäaikaiseen sairaalahoitoon, koska ilma vuotaa keuhkoista rintaonteloon. Keuhkoemfyseemapotilailla on suuri riski pitkittyneelle ilmavuodolle tämän leikkauksen jälkeen, mikä johtuu todennäköisesti sairauteen liittyvästä tulehdusprosessista.

Mesenkymaaliset stroomasolut (MSC) ovat multipotentteja soluja, jotka voivat erilaistua useiksi solutyypeiksi, mukaan lukien fibroblastit, osteoblastit, rasvasolut ja kondrosyyttien progenitorit. Viime vuosina on käynyt ilmeiseksi, että luuytimestä johdetulla MSC:llä (BM-MSC) on voimakkaita immunomodulatorisia vaikutuksia T- ja B-soluihin ja kroonisen tulehduksen eläinmalleissa in vivo. Lisäksi on osoitettu, että MSC ekspressoi tai vapauttaa useita liukoisia tekijöitä, jotka ovat osallisia anti-apoptoottiseen signalointiin ja solujen kasvuun. Tärkeää on, että äskettäin on saatu rohkaisevia tuloksia vaikean steroidiresistentin GvHD:n (Graft versus Host Disease) hoidossa luovuttaja (allogeenisellä) BM-MSC:llä. Lisäksi instituutissamme tutkitaan parhaillaan autologisia BM-MSC:itä autoimmuunisairaudesta (Crohnin tauti) ja allogeenisista immuunivasteista (munuaissiirteen vastaanottajat, joilla on biopsialla todistettu subkliininen hyljintä). BM-MSC:n immunosuppressiivisten, kasvua vahvistavien ja anti-apoptoottisten ominaisuuksien yhdistelmä voi johtaa haavan paranemisen nopeutumiseen LVRS:n jälkeen ja saattaa indusoida keuhkojen korjausta. Tässä vaiheen I tutkimuksessa tutkijat arvioivat BM-MSC:n suonensisäisen (i.v.) annon turvallisuutta ja toteutettavuutta ennen LVRS:ää pienelle ryhmälle vaikeaa keuhkoemfyseemaa sairastavia potilaita. Tämän turvallisuus- ja toteutettavuustutkimuksen tulokset voivat johtaa tuleviin tutkimuksiin BM-MSC:n käytöstä immunomodulaatioon ja korjauksen induktioon potilailla, joilla on keuhkoemfyseema ja lievempiä keuhkoahtaumatautivaiheita.

Tavoite Testaa autologisen BM-MSC:n suonensisäisen annon turvallisuutta ja toteutettavuutta yksipuolisen LVRS:n jälkeen ja ennen toista LVRS-toimenpidettä potilailla, joilla on vaikea keuhkoemfyseema.

Tutkimussuunnitelma Avoin, ei-satunnaistettu, ei-sokkoutettu, prospektiivinen kliininen tutkimus. Potilaita leikataan kahdessa istunnossa; aluksi yhteen keuhkoihin ilman leikkausta edeltävää BM-MSC-infuusiota, jonka jälkeen toinen kirurginen toimenpide kontralateraaliseen keuhkoihin, jota edeltää kaksi i.v. BM-MSC-infuusiot viikon välein, 4 ja 3 viikkoa ennen keuhkoleikkausta.

Tutkimuspopulaatio Vähintään 40-vuotiaat potilaat, joilla on loppuvaiheen emfyseema ja jotka ovat oikeutettuja keuhkojen tilavuuden pienennysleikkaukseen.

Interventio Interventio koostuu kahdesta annoksesta BM-MSC-infuusiota 10 potilaalle yhden viikon välein, 4 ja 3 viikkoa ennen toista LVRS:ää.

Tutkimuksen päätepisteet

Ensisijainen päätepiste:

1. Kahden BM-MSC-annoksen suonensisäisen infuusion turvallisuus ja toteutettavuus 1 viikon välein ensimmäisen LVRS:n jälkeen ja ennen toista LVRS:ää. Myrkyllisyyskriteerit arvioidaan asteen mukaan WHO:n mukaan.

Toissijainen päätepiste:

1. Ero päivinä leikkauksen jälkeisen keuhkojen transpleuraalisen ilmavuodon välillä kullakin potilaalla ensimmäisen (ei BM-MSC-infuusiota) ja toisen leikkauksen (3 viikkoa viimeisen i.v.) jälkeen. BM-MSC) interventio.
2. Histologiset vasteet leikatussa keuhkokudoksessa (mitattu tulehduksen, fibroosin ja korjauksen merkkiaineiden immunohistokemialla).