Estudo de Segurança e Viabilidade da Administração de Células Tronco Mesenquimais para Tratamento de Enfisema

Justificativa do estudo O enfisema é um dos dois principais componentes da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e contribui ao longo de muitos anos para a obstrução das vias aéreas pela perda de retração elástica ao redor das menores vias aéreas. O enfisema é induzido pelo tabagismo e é amplamente aceito que a doença é causada por atividade proteolítica excessiva de proteases e um processo inflamatório crônico, caracterizado por um influxo celular constituído por macrófagos, neutrófilos e células T. Essa resposta inflamatória é resistente a esteróides e leva à destruição alveolar lenta, mas persistente, resultando em pulmões aumentados com partes bolhosas em ambos os pulmões. Além de um papel central da imunidade inata, estudos recentes sugerem que também a imunidade específica de (auto)antígeno pode desempenhar um papel na patogênese da DPOC.

Atualmente, o único tratamento disponível para o enfisema grave é a cirurgia de redução do volume pulmonar (LVRS) para remover as partes mais destruídas dos pulmões. A cirurgia geralmente é realizada em duas sessões separadas com intervalo de 10 a 12 semanas, sendo cada pulmão um alvo cirúrgico separado. Este tratamento cirúrgico permite melhorar a ventilação nas restantes áreas menos afetadas dos pulmões, conforme demonstrado pela melhoria clínica pós-cirúrgica da função pulmonar e aumento da sobrevivência num subgrupo de doentes. O atraso na cicatrização de feridas após LVRS é um importante problema clínico. Pode levar a internação prolongada devido ao vazamento de ar dos pulmões para a cavidade torácica. Pacientes com enfisema pulmonar apresentam alto risco de escape aéreo prolongado após esta cirurgia, o que provavelmente é explicado pelo processo inflamatório relacionado à doença.

As células estromais mesenquimais (MSC) são células multipotentes que podem se diferenciar em vários tipos celulares, incluindo fibroblastos, osteoblastos, adipócitos e progenitores de condrócitos. Nos últimos anos, tornou-se evidente que as MSC derivadas da medula óssea (BM-MSC) têm potentes efeitos imunomoduladores nas células T e B e em modelos animais de inflamação crônica in vivo. Além disso, foi demonstrado que as MSC expressam ou liberam uma variedade de fatores solúveis implicados na sinalização antiapoptótica e no crescimento celular. É importante ressaltar que recentemente foram obtidos resultados encorajadores com o tratamento da Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GvHD) resistente a esteróides com BM-MSC de doador (alogênico). Além disso, em nosso instituto, as BM-MSC autólogas estão atualmente sob investigação para tratamento de lesão tecidual devido a doença autoimune (doença de Crohn) e respostas imunes alogênicas (receptores de transplante renal com rejeição subclínica comprovada por biópsia). A combinação das propriedades imunossupressoras, potenciadoras do crescimento e anti-apoptóticas da BM-MSC pode acelerar a cicatrização de feridas após a LVRS e induzir a reparação pulmonar. No presente estudo de fase I, os investigadores avaliarão a segurança e a viabilidade da administração intravenosa (i.v.) de BM-MSC antes da LVRS em um pequeno grupo de pacientes com enfisema pulmonar grave. Os resultados deste estudo de segurança e viabilidade podem levar a estudos futuros sobre o uso de BM-MSC para imunomodulação e indução de reparo em pacientes com enfisema pulmonar e estágios mais leves da DPOC.

Objetivo Testar a segurança e viabilidade da administração intravenosa de BM-MSC autólogo após LVRS unilateral e antes de um segundo procedimento LVRS para pacientes com enfisema pulmonar grave.

Desenho do estudo Ensaio clínico prospectivo aberto, não randomizado, não cego. Os pacientes são operados em duas sessões; inicialmente em um pulmão sem infusão pré-cirúrgica de BM-MSC, seguido por um segundo procedimento cirúrgico no pulmão contralateral que é precedido por duas injeções i.v. infusões de BM-MSC com uma semana de intervalo, 4 e 3 semanas antes da cirurgia pulmonar.

População do estudo Pacientes com pelo menos 40 anos de idade com enfisema terminal elegíveis para cirurgia de redução do volume pulmonar.

Intervenção A intervenção consiste em duas doses de infusões de BM-MSC em 10 pacientes com intervalo de uma semana, 4 e 3 semanas antes da segunda LVRS, respectivamente.

Pontos finais do estudo

Ponto final primário:

1. Segurança e viabilidade da infusão intravenosa de duas doses de BM-MSC com intervalo de 1 semana após o primeiro LVRS e antes de um segundo LVRS. Os critérios de toxicidade serão avaliados por grau de acordo com a OMS.

Ponto final secundário:

1. Diferença em dias entre vazamento de ar transpleural pós-cirúrgico do pulmão em cada paciente após a primeira (sem infusão de BM-MSC) e a segunda cirúrgica (3 semanas após a última injeção i.v. infusão de BM-MSC).
2. Respostas histológicas em tecido pulmonar ressecado (medidas por imuno-histoquímica de marcadores de inflamação, fibrose e reparo).