Studio di sicurezza e fattibilità della somministrazione di cellule staminali mesenchimali per il trattamento dell'enfisema

Razionale dello studio L'enfisema è una delle due componenti principali della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e contribuisce per molti anni all'ostruzione delle vie aeree a causa della perdita del ritorno elastico attorno alle vie aeree più piccole. L'enfisema è indotto dal fumo di sigaretta ed è ampiamente accettato che la malattia sia causata da un'eccessiva attività proteolitica delle proteasi e da un processo infiammatorio cronico, caratterizzato da un afflusso cellulare costituito da macrofagi, neutrofili e cellule T. Questa risposta infiammatoria è resistente agli steroidi e porta a una lenta ma persistente distruzione alveolare, con conseguente ingrossamento dei polmoni con parti bollose in entrambi i polmoni. Oltre al ruolo centrale dell'immunità innata, recenti studi suggeriscono che anche l'immunità (auto) antigene specifica possa giocare un ruolo nella patogenesi della BPCO.

Attualmente, l'unico trattamento disponibile per l'enfisema grave è la chirurgia di riduzione del volume polmonare (LVRS) per rimuovere le parti più distrutte dei polmoni. L'intervento viene generalmente eseguito in due sessioni separate con un intervallo di 10-12 settimane, con ciascun polmone come bersaglio chirurgico separato. Questo trattamento chirurgico consente una migliore ventilazione nelle rimanenti aree polmonari meno colpite, come dimostrato dal miglioramento clinico post-chirurgico della funzione polmonare e dall'aumento della sopravvivenza in un sottogruppo di pazienti. La guarigione ritardata della ferita dopo LVRS è un importante problema clinico. Può portare a una degenza ospedaliera prolungata a causa della fuoriuscita d'aria dai polmoni nella cavità toracica. I pazienti con enfisema polmonare sono ad alto rischio di perdita d'aria prolungata dopo questo intervento chirurgico, che molto probabilmente è spiegato dal processo infiammatorio correlato alla malattia.

Le cellule stromali mesenchimali (MSC) sono cellule multipotenti che possono differenziarsi in diversi tipi di cellule, inclusi fibroblasti, osteoblasti, adipociti e progenitori di condrociti. Negli ultimi anni è diventato evidente che le MSC derivate dal midollo osseo (BM-MSC) hanno potenti effetti immunomodulatori sulle cellule T e B e nei modelli animali di infiammazione cronica in vivo. Inoltre, è stato dimostrato che le MSC esprimono o rilasciano una varietà di fattori solubili implicati nella segnalazione anti-apoptotica e nella crescita cellulare. È importante sottolineare che recentemente sono stati ottenuti risultati incoraggianti con il trattamento della grave malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) resistente agli steroidi con BM-MSC da donatore (allogenico). Inoltre, nel nostro istituto BM-MSC autologhe sono attualmente in fase di studio per il trattamento di lesioni tissutali dovute a malattia autoimmune (malattia di Crohn) e risposte immunitarie allogeniche (riceventi di trapianto renale con rigetto subclinico comprovato da biopsia). La combinazione delle proprietà immunosoppressive, di potenziamento della crescita e anti-apoptotiche di BM-MSC può portare a una guarigione accelerata della ferita dopo LVRS e potrebbe indurre la riparazione polmonare. Nella presente fase di studio, i ricercatori valuteranno la sicurezza e la fattibilità della somministrazione endovenosa (i.v.) di BM-MSC prima della LVRS in un piccolo gruppo di pazienti con grave enfisema polmonare. I risultati di questo studio di sicurezza e fattibilità possono portare a studi futuri sull'uso di BM-MSC per l'immunomodulazione e l'induzione della riparazione in pazienti con enfisema polmonare e stadi più lievi di BPCO.

Obiettivo Testare la sicurezza e la fattibilità della somministrazione endovenosa di BM-MSC autologo dopo LVRS unilaterale e prima di una seconda procedura LVRS per pazienti con grave enfisema polmonare.

Disegno dello studio Sperimentazione clinica prospettica in aperto, non randomizzata, non in cieco. I pazienti vengono operati in due sessioni; inizialmente su un polmone senza infusione pre-chirurgica di BM-MSC, seguita da una seconda procedura chirurgica sul polmone controlaterale che è preceduta da due i.v. infusioni di BM-MSC a distanza di una settimana, 4 e 3 settimane prima della chirurgia polmonare.

Popolazione in studio Pazienti di almeno 40 anni di età con enfisema allo stadio terminale idonei per intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare.

Intervento L'intervento consiste in due dosi di infusioni di BM-MSC in 10 pazienti con un intervallo di una settimana, rispettivamente 4 e 3 settimane prima della seconda LVRS.

Endpoint dello studio

Punto finale principale:

1. Sicurezza e fattibilità dell'infusione endovenosa di due dosi di BM-MSC con intervallo di 1 settimana dopo la prima LVRS e prima di una seconda LVRS. I criteri di tossicità saranno valutati per grado secondo l'OMS.

Endpoint secondario:

1. Differenza in giorni tra perdita d'aria transpleurica post-chirurgica del polmone in ciascun paziente dopo il primo (nessuna infusione di BM-MSC) e il secondo intervento chirurgico (3 settimane dopo l'ultimo trattamento i.v. infusione di BM-MSC) intervento.
2. Risposte istologiche nel tessuto polmonare resecato (misurate mediante immunoistochimica dei marcatori di infiammazione, fibrosi e riparazione).