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二甲双胍用于降低结直肠腺瘤病史和 BMI 升高的结直肠癌风险的试验

2019年2月14日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

在有结直肠腺瘤病史和体重指数升高的患者中使用二甲双胍降低结直肠癌风险的 IIa 期试验

本研究的目的是了解二甲双胍是否会降低结直肠组织中的蛋白质标记物。 这是一项 IIA 期研究，旨在研究二甲双胍在过去 3 年有结直肠腺瘤病史且 BMI >= 30（小数点四舍五入为最接近的整数）患者中减少结直肠粘膜的药效学、安全性和耐受性。 二甲双胍作为一种潜在的化学预防剂，用于抑制参与人类结直肠癌发生的相关分子途径。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定在有结直肠腺瘤病史的肥胖患者中进行为期 12 周的口服二甲双胍（盐酸二甲双胍）干预治疗是否会导致结直肠粘膜活化的 pS6 丝氨酸 235 从基线水平降低至少 35%（通过免疫染色评估）。

次要目标：

I. 评估二甲双胍对血清中其他相关生物标志物的影响：二甲双胍水平；空腹胰岛素样生长因子（IGF）-1、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）-1、IGFBP-3；禁食瘦素；空腹脂联素；空腹和餐后 2 小时胰岛素和葡萄糖。

二。 检查生物标志物（血清、组织）之间的相关性。 三、 为了评估治疗对每个生物标志物的独立影响，使用多元回归模型来解释临床和生物标志物数据。

四、 记录二甲双胍在研究人群中的安全性和耐受性。

三级目标：

I. 通过免疫染色评估二甲双胍对组织中其他相关生物标志物的影响。 这将包括对结肠直肠粘膜增殖水平的影响，通过以下评估：磷酸化 AMPK (pAMPK)、磷酸化 AKTserine 473 (pAKT)、磷酸化 mTOR、磷酸化胰岛素受体 (pIR)、磷酸化 IGF-1 (pIGF-1) 受体和 Ki -67。

二。 交叉验证免疫染色结果与免疫印迹实验在一组连续患者中的以下终点：磷酸化 S6 丝氨酸 235 (pS6 丝氨酸 235)、磷酸化 AMPK (pAMPK)、磷酸化 AKT 丝氨酸 473 (pAKT)、磷酸化 mTOR、磷酸化胰岛素受体 (pIR)、磷酸化 IGF-1 (pIGF-1) 受体和 Ki-67。

大纲：

患者在第 1 周每天一次 (QD) 口服 (PO) 盐酸二甲双胍，然后在第 2-12 周每天两次 (BID)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 12 周。

完成研究治疗后，对患者进行为期 4 周的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

45

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1E2
        • Jewish General Hospital
  • 美国
    • California
      • Long Beach、California、美国、90822
        • Veterans Administration Long Beach Medical Center
      • Orange、California、美国、92868
        • University of California Medical Center At Irvine-Orange Campus
      • Sacramento、California、美国、95825
        • Kaiser Permanente - Sacramento

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

35年 至 80年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 过去 3 年内既往结直肠腺瘤病史；只有在内窥镜下切除腺瘤的患者才有资格；结直肠腺瘤的文件必须通过病理报告的审查来确定
  • 体重指数 (BMI) >= 30；四舍五入到最接近的整数
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
  • 白细胞 ≥ 3,000/μL（非裔美国人参与者 >= 2,500/μL）
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/μL（非裔美国人参与者 >= 1,000/μL）
  • 血小板 >= 100,000/μL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • 肌酐在正常机构范围内
  • 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）
  • 必须在开始治疗前 2 周内对所有有生育能力的女性进行血清妊娠试验，结果为阴性
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

  • 最近 3 年内结直肠癌或其他癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）的病史
  • 遗传性肠息肉疾病的家族史（例如，家族性腺瘤性息肉病 [FAP]、遗传性非息肉病性结直肠癌 [HNPCC]、普茨-杰格氏病）
  • 糖尿病患者
  • 维生素 B12 缺乏症或巨幼细胞性贫血病史
  • 乳酸性酸中毒史
  • 饮食或其他减肥药物
  • 与体重减轻相关的疾病：厌食症、贪食症或恶心
  • 用可能增加二甲双胍水平的药物治疗：阳离子药物，例如地高辛、阿米洛利、普鲁卡因胺、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素、氨苯蝶啶和吗啡
  • 用其他口服降糖药治疗
  • 接受全肠切除术、消融术或其他局部治疗的参与者
  • 参与者不得接受任何其他调查代理
  • 归因于与二甲双胍具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、任何原因的肝硬化、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）或肝炎（自身免疫性或感染性）的参与者
  • 肾脏疾病或肾功能不全（定义为女性血清肌酐 > 1.4 mg/dL 或男性 > 1.5 mg/dL）
  • 代谢性酸中毒，急性或慢性，包括酮症酸中毒

  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

    • 持续或活动性感染
    • 症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛
    • 心律失常
    • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
    • 肾功能衰竭
    • 肝衰竭
    • 败血症
    • 缺氧
  • 孕妇或哺乳期妇女不包括在内
  • 预期在研究期间进行择期手术的参与者
  • 结肠镜检查/可屈性乙状结肠镜检查的禁忌症
  • 参与者不得使用二甲双胍、西咪替丁 (Tagament)、呋塞米 (Lasix)、硝苯地平 (Cardizem)、雷尼替丁 (Zinetac 或 Zantac)、地高辛 (Lanoxin)、奎尼丁或任何其他禁忌与二甲双胍一起使用的药物
  • 长期饮酒或有酗酒史
  • 研究者认为，患有任何医学心理社会状况的参与者可能会危及参与和遵守研究标准
  • 经常使用阿司匹林 (ASA)、非甾体类抗炎药 (NSAID)、钙和环氧合酶 (Cox)-2 抑制剂的参与者不符合入组条件；但是，每天使用阿司匹林 81 毫克或阿司匹林 325 毫克、非甾体抗炎药、钙或 Cox-2 抑制剂且频率低于每月 10 次的患者符合条件

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：预防（盐酸二甲双胍）
患者在第 1 周接受盐酸二甲双胍 PO QD，然后在第 2-12 周接受 BID。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 12 周。
药品：盐酸二甲双胍
其他名称：
  • 噬菌体

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
激活的 S6serine235 的变化（即 pS6serine235/S6serine235 的比率）
大体时间：从基线到 12 周
组织 S6Ser235 免疫染色由研究病理学家在基线和二甲双胍后（第 12 周）使用组织评分 (HScore) 分析进行分析。 Hscore 是通过估计以轻度、中度或强染色强度阳性染色的细胞百分比来确定的。 最终分数由加权估计确定，如下所示：总#细胞）x1。 计算 pS6 丝氨酸 235 的组织评分（H 评分）相对于基线的变化的平均值和标准差。
从基线到 12 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
盐酸二甲双胍对结直肠粘膜增殖的影响（Ki-67、磷酸化 IGF-1 受体、磷酸化胰岛素受体、磷酸化 AKT、磷酸化 mTOR 和磷酸化 AMP 激酶）
大体时间：长达 16 周
未收集数据。
长达 16 周
盐酸二甲双胍对血清的影响（空腹和餐后 2 小时胰岛素和葡萄糖、空腹 IGF-1、IGFBP-1、IGFBP-3、瘦素、脂联素和二甲双胍水平）
大体时间：长达 16 周
未收集数据。
长达 16 周
盐酸二甲双胍治疗的安全性和耐受性
大体时间：长达 16 周
从第一次服用二甲双胍时起，所有参与者都可以评估毒性。 由于本研究中的毒性是作为分类数据测量的，因此主要分析应通过二项式比例检验（例如，Mantel-Haenszel 卡方统计）。 本研究将利用 CTCAE（NCI 不良事件通用术语标准）4.0 版进行毒性和严重不良事件报告。
长达 16 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Jason Zell、University of California Medical Center At Irvine-Orange Campus

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2011年3月1日

初级完成 (实际的)

2014年3月1日

研究完成 (实际的)

2014年12月1日

研究注册日期

首次提交

2011年3月7日

首先提交符合 QC 标准的

2011年3月9日

首次发布 (估计)

2011年3月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年3月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年2月14日

最后验证

2019年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2011-01744 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA062203 (NIH)
  • N01CN35160 (美国 NIH 拨款/合同)
  • UCI 10-31 (其他：Chao Family Comprehensive Cancer Center)
  • 2010-7705 (其他：UCIrvine)
  • UCI09-13-01 (其他：DCP)

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