AZD8055 用于患有复发性神经胶质瘤的成人

• 纳入标准：
• 经组织学证实为恶性原发性神经胶质瘤且在放疗后出现疾病进展的患者将符合该方案的条件。 这些包括胶质母细胞瘤 (GBM)、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤 (AA)、间变性少突胶质细胞瘤 (AO)、间变性混合少突星形细胞瘤 (AMO) 和恶性神经胶质瘤/星形细胞瘤 NOS。 此外，进行性低级别神经胶质瘤患者和浸润性脑干神经胶质瘤患者，通过放射学而非活检诊断，将符合条件。
• 患者必须在注册前 14 天内进行 MRI 扫描，并使用固定剂量的类固醇至少 5 天。 如果类固醇剂量在成像日期和注册日期之间增加，则需要新的基线 MRI。

• 只要符合以下所有条件，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术的患者就有资格参加非手术组：

  1. 如果患者从手术的影响中恢复过来，他们将在手术后 4 周符合资格。

  2. 切除复发性肿瘤后的残留疾病不强制要求符合研究资格。 为了最好地评估术后残留疾病的程度，应进行 MRI：

     • 术后不迟于 96 小时或
     • 术后至少 4 周，以及
     • 注册后 14 天内，以及
     • 使用稳定的类固醇剂量至少 5 天。

如果 96 小时扫描距离注册时间超过 14 天，则需要重新扫描。 如果类固醇剂量在成像和注册日期之间增加，则需要在稳定类固醇剂量至少 5 天的情况下进行新的基线 MRI。

• 患者必须在之前的放射治疗中失败。
• 所有患者或其之前指定的 DPA（如果治疗医师认为患者存在认知障碍或存在问题，以致于患者给予知情同意的能力值得怀疑）必须签署知情同意书，表明他们是了解本研究的研究性质。
• 患者必须大于或等于 18 岁，并且预期寿命必须 > 8 周。
• 患者的 Karnofsky 体能状态必须大于或等于 60。
• 患者必须距离放射治疗至少 4 周。 此外，患者必须距离亚硝基脲至少 6 周，距离替莫唑胺至少 4 周，距离丙卡巴肼至少 3 周，距离长春新碱至少 2 周，距离最后一次贝伐珠单抗给药至少 2 周。 患者必须至少接受上面未列出的其他细胞毒性治疗 4 周，接受非细胞毒性药物（例如干扰素、他莫昔芬）（包括研究药物）至少 2 周。 除脱发外，先前治疗的所有毒性都应解决为小于或等于 1 级的 CTCAE。
• 患者必须具有足够的骨髓功能（WBC 大于或等于 3,000/microL，ANC 大于或等于 1,500/mm(3)，血小板计数大于或等于 100,000/mm(3)，血红蛋白大于或等于或等于 9 gm/dl），足够的肝功能（AST、ALT 和碱性磷酸酶 2.5 小于或等于 ULN，胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍），以及足够的肾功能（肌酐小于或等于 1.5倍 ULN 和/或肌酐清除率大于或等于 50 毫升/分钟，由 Cockcroft-Gault 计算）开始治疗前。 患者还必须具有大于或等于 3.5 mmol/L 的血清钾、大于或等于 0.75 mmol/L 的镁以及正常水平内的钙水平；允许补充。 在血清钙低于正常范围的情况下，有 2 个选项可用：1) 获得针对白蛋白调整的钙并代替测量的血清值。 排除是基于调整后的白蛋白值低于正常限度。 2) 确定离子钙水平。 如果尽管有补充，这些离子钙水平仍超出正常范围，则将排除在外。 这些测试必须在注册前 14 天内进行。 可通过输血达到血红蛋白的合格水平。
• 患者必须未接受类固醇，或在注册前至少五天服用稳定剂量的类固醇。
• 这项研究旨在包括女性和少数民族，但并非旨在衡量干预效果的差异。 将招募男性和女性，不分性别。 本研究不会因种族而被排除在外。 将积极招募少数民族参与。
• 男性患者应愿意使用屏障避孕（避孕套）。

• 女性患者应采取适当的避孕措施，不应母乳喂养，并且如果有生育能力，则在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育能力:

  • 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
• 在进入试验后 2 周内进行 12 导联心电图 (ECG)，QTc 小于或等于 470 毫秒。
• 患者的左心室射血分数必须正常（LVEF 大于或等于 55% 或符合 NIH 临床中心标准）。

排除标准：

• 治疗医师认为患有严重活动性肝病、肾病、肺病或精神疾病的患者不符合资格。
• 之前使用 AZD8055 或 AZD2014 进行过治疗。
• 对 AZD8055 的活性物质或赋形剂或与 AZD8055 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 有临床意义的心血管事件（例如 入组前6个月内心肌梗死、心绞痛、冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、上腔静脉综合征（SVC）、纽约心脏协会（NYHA）心脏病分级≥2级；或存在研究者认为会增加室性心律失常风险的心脏病。
• 出血性或缺血性中风，包括短暂性脑缺血发作和前 6 个月内与神经胶质瘤手术无关的其他中枢神经系统出血。 既往瘤内出血史不是排除标准；然而，有既往瘤内出血史的患者需要进行非对比头部 CT 以排除急性出血。
• 进入研究前12个月内需要持续治疗的室性心律失常或无症状的持续性室性心动过速。 不排除药物控制的房颤。 有明显心电图异常如完全性左束传导阻滞和三度心脏传导阻滞的患者不符合条件。
• QTc 延长与其他需要停用该药物的药物。
• 先天性长 QT 综合征或 40 岁以下不明原因猝死的一级亲属。
• Bazett 校正后的 QTc 无法测量，或筛选 ECG 时 >470 毫秒。 （注意：如果受试者在筛查心电图上的 QTc 间期 >470 毫秒，则筛查心电图可能会重复两次（至少间隔 24 小时）。 三个筛查 ECG 的平均 QTc 必须小于或等于 470 毫秒才能使受试者符合研究条件。 如果 QTc 大于或等于 460 毫秒，则排除正在接受具有 QTc 延长风险的药物的患者。
• 允许同时服用任何可能导致 QTc 延长或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物，研究者认为不能停药；但是，必须密切监测。
• 在用 AZD8055 治疗之前或治疗期间的指定清除期内，不允许同时使用中度或强效 CYP3A4 或 CYP2C8 功能诱导剂（地塞米松除外）。
• 尽管进行了降脂治疗，但仍患有无法控制的高胆固醇血症或高甘油三酯血症（禁食状态）的患者。
• 患有明显 1 型糖尿病的患者和尽管进行了最佳治疗但仍患有未控制的 2 型糖尿病或皮质类固醇引起的高血糖症的患者。
• 根据研究者的判断，难治性恶心和呕吐或显着的胃肠道功能障碍会显着影响 AZD8055 的吸收，包括吞服整片药片的能力。
• 已知患有活动性乙型或丙型肝炎或抗逆转录病毒药物的 HIV 患者（进入研究不需要测试）。
• 除皮质类固醇外的其他伴随抗癌治疗。
• 周围神经病变 CTCAE > 1 在前 4 周内或活动性肌肉疾病（包括皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎、肌肉萎缩症和代谢性肌病）或肌病家族史的患者。
• 先前患有肾病的患者，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。
• 活动性感染或活动性出血体质的证据。
• 基线超声心动图 LVEF 异常的患者。
• 目前怀孕或哺乳的妇女。
• 已知患有恶性肿瘤（恶性神经胶质瘤除外）的患者在过去 12 个月内需要治疗和/或预计在未来 12 个月内需要治疗（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌除外）或导管原位癌）。
• 开始治疗前 4 周内进行过大手术或手术切口未完全愈合。