AZD8055 per adulti con gliomi ricorrenti

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti con gliomi primari maligni istologicamente provati che hanno una malattia progressiva dopo la radioterapia saranno idonei per questo protocollo. Questi includono glioblastoma (GBM), gliosarcoma, astrocitoma anaplastico (AA), oligodendroglioma anaplastico (AO), oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) e glioma/astrocitoma maligno NOS. Inoltre, saranno ammissibili pazienti con gliomi progressivi di basso grado e pazienti con gliomi infiltrativi del tronco encefalico, diagnosticati radiograficamente piuttosto che mediante biopsia.
• I pazienti devono sottoporsi a una scansione MRI entro 14 giorni prima della registrazione e su una dose fissa di steroidi per almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova risonanza magnetica basale.

• I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei per il braccio non chirurgico purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

  1. I pazienti saranno ammissibili quattro settimane dopo l'intervento se si sono ripresi dagli effetti dell'intervento.

  2. La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, è necessario eseguire una risonanza magnetica:

     • entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo postoperatorio o
     • almeno 4 settimane dopo l'intervento e
     • entro 14 giorni dalla registrazione, e
     • con un dosaggio stabile di steroidi per almeno 5 giorni.

Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova risonanza magnetica basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.

• I pazienti devono aver fallito la precedente radioterapia.
• Tutti i pazienti o il loro DPA precedentemente designato (se il paziente è considerato dal medico curante con compromissione cognitiva o discutibilmente compromessa in modo tale che la capacità del paziente di fornire il consenso informato è discutibile) devono firmare un consenso informato indicando che sono consapevoli della natura investigativa di questo studio.
• I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni e un'aspettativa di vita > 8 settimane.
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.
• I pazienti devono avere almeno 4 settimane dalla radioterapia. Inoltre, i pazienti devono essere ad almeno 6 settimane da nitrosourea, 4 settimane da temozolomide, 3 settimane da procarbazina, 2 settimane da vincristina e 2 settimane dall'ultima somministrazione di bevacizumab. I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane da altre terapie citotossiche non elencate sopra e 2 settimane per agenti non citotossici (ad es. Interferone, tamoxifene) inclusi agenti sperimentali. Ad eccezione dell'alopecia, tutte le tossicità da terapie precedenti devono essere risolte a CTCAE inferiore o uguale al grado 1.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi maggiore o uguale a 3.000/microL, ANC maggiore o uguale a 1.500/mm(3), conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm(3) ed emoglobina maggiore di o uguale a 9 gm/dl), funzionalità epatica adeguata (AST, ALT e fosfatasi alcalina 2,5 inferiori o uguali a ULN e bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte ULN) e funzionalità renale adeguata (creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte ULN e/o clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 cc/min calcolata da Cockcroft-Gault) prima di iniziare la terapia. I pazienti devono anche avere potassio sierico maggiore o uguale a 3,5 mmol/L, magnesio maggiore o uguale a 0,75 mmol/L e livelli di calcio entro i livelli normali; l'integrazione è consentita. Nei casi in cui il calcio sierico è al di sotto del range normale, sarebbero disponibili 2 opzioni: 1) il calcio aggiustato per l'albumina deve essere ottenuto e sostituito con il valore sierico misurato. L'esclusione deve quindi essere basata sull'adeguamento per i valori di albumina che scendono al di sotto del limite normale. 2) Determinare i livelli di calcio ionizzato. L'esclusione deve quindi essere basata se questi livelli di calcio ionizzato sono fuori dal range normale nonostante l'integrazione. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
• I pazienti non devono ricevere steroidi o essere in una dose stabile di steroidi per almeno cinque giorni prima della registrazione.
• Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non è stato progettato per misurare le differenze degli effetti dell'intervento. Saranno reclutati uomini e donne senza preferenza di genere. Nessuna esclusione da questo studio sarà basata sulla razza. Le minoranze saranno attivamente reclutate per partecipare.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (preservativi).

• Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening :

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• Un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni da eseguire entro 2 settimane dall'ingresso nello studio con QTc inferiore o uguale a 470 msec.
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra normale (LVEF maggiore o uguale al 55% o normale secondo i criteri del Centro clinico NIH).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Non sono ammessi i pazienti che, a giudizio del medico curante, presentano significative patologie epatiche, renali, polmonari o psichiatriche attive.
• Precedente trattamento con AZD8055 o AZD2014.
• Storia di ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti di AZD8055 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD8055.
• Evento cardiovascolare clinicamente significativo (ad es. infarto del miocardio, angina pectoris, innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, sindrome della vena cava superiore (SVC), classificazione della New York Heart Association (NYHA) delle malattie cardiache maggiore o uguale a 2 entro 6 mesi prima dell'ingresso; o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
• Ictus emorragico o ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e altri sanguinamenti del sistema nervoso centrale nei 6 mesi precedenti che non erano correlati alla chirurgia del glioma. L'anamnesi di precedente sanguinamento intratumorale non è un criterio di esclusione; i pazienti con anamnesi di pregresso sanguinamento intratumorale, tuttavia, devono essere sottoposti a una TC dell'encefalo senza mezzo di contrasto per escludere sangue acuto.
• - Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. La fibrillazione atriale, controllata con farmaci non è esclusa. I pazienti con anomalie ECG significative come il blocco completo del fascio sinistro e il blocco cardiaco di terzo grado non sono idonei.
• Prolungamento dell'intervallo QTc con altri farmaci che richiedevano l'interruzione di quel farmaco.
• Sindrome congenita del QT lungo o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni.
• QTc con correzione di Bazett non misurabile o >470 msec all'ECG di screening. (Nota: se un soggetto ha un intervallo QTc >470 msec all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore). Il QTc medio dei tre ECG di screening deve essere inferiore o uguale a 470 msec affinché il soggetto sia idoneo per lo studio. I pazienti che stanno ricevendo un farmaco che presenta un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc sono esclusi se l'intervallo QTc è maggiore o uguale a 460 msec.
• Sono consentiti tutti i farmaci concomitanti che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc o indurre torsioni di punta Farmaci che, a giudizio dello sperimentatore, non possono essere interrotti; tuttavia, deve essere attentamente monitorato.
• I farmaci concomitanti che sono induttori moderati o potenti della funzione del CYP3A4 o del CYP2C8 (ad eccezione del desametasone) non sono consentiti entro i periodi di wash-out specificati prima o durante il trattamento con AZD8055.
• Pazienti con ipercolesterolemia incontrollata o ipertrigliceridemia (a digiuno) nonostante la terapia ipolipemizzante.
• Pazienti con diabete mellito di tipo 1 manifesto e pazienti con diabete mellito di tipo 2 non controllato o iperglicemia indotta da corticosteroidi nonostante la terapia ottimale.
• Nausea e vomito refrattari o compromissione gastrointestinale significativa, a giudizio dello sperimentatore, che influirebbero in modo significativo sull'assorbimento di AZD8055, inclusa la capacità di deglutire la compressa intera.
• Pazienti noti per avere l'epatite B o C attiva o l'HIV in trattamento con antiretrovirali (il test non è richiesto per l'ingresso nello studio).
• Altre terapie antitumorali concomitanti ad eccezione dei corticosteroidi.
• Pazienti con neuropatia periferica CTCAE > 1 nelle 4 settimane precedenti o malattie muscolari attive (incluse dermatomiosite, polimiosite, miosite da corpi inclusi, distrofia muscolare e miopatia metabolica) o storia familiare di miopatia.
• Pazienti con malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale.
• Evidenza di infezione attiva o diatesi emorragica attiva.
• Pazienti con LVEF anormale all'ecocardiogramma al basale.
• Donne che sono attualmente incinte o che allattano.
• Pazienti noti per avere un tumore maligno (diverso dal loro glioma maligno) che ha richiesto un trattamento negli ultimi 12 mesi e/o si prevede che richieda un trattamento nei prossimi 12 mesi (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ nella cervice o carcinoma duttale in situ).
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane o incisione chirurgica non completamente guarita prima di iniziare la terapia.