AZD8055 para adultos com gliomas recorrentes

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes com gliomas primários malignos comprovados histologicamente que apresentam doença progressiva após a radioterapia serão elegíveis para este protocolo. Estes incluem glioblastoma (GBM), gliossarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO) e glioma/astrocitoma maligno NOS. Além disso, pacientes com gliomas progressivos de baixo grau e pacientes com gliomas infiltrativos do tronco cerebral, diagnosticados radiograficamente e não por biópsia, serão elegíveis.
• Os pacientes devem ter uma ressonância magnética realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose fixa de esteróides por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária.

• Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis para o braço não cirúrgico, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

  1. Os pacientes serão elegíveis quatro semanas após a cirurgia se tiverem se recuperado dos efeitos da cirurgia.

  2. Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada:

     • até 96 horas no pós-operatório imediato ou
     • pelo menos 4 semanas após a cirurgia, e
     • dentro de 14 dias após o registro, e
     • em uma dosagem estável de esteróides por pelo menos 5 dias.

Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. Se a dose de esteróide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária em uma dosagem de esteróide estável por pelo menos 5 dias.

• Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior.
• Todos os pacientes ou seu DPA previamente designado (se o paciente for considerado pelo médico responsável como deficiente cognitivo ou questionável de forma que a capacidade do paciente de dar consentimento informado seja questionável) deve assinar um consentimento informado indicando que eles são cientes da natureza investigativa deste estudo.
• Os pacientes devem ter idade igual ou superior a 18 anos e expectativa de vida > 8 semanas.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60.
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de radioterapia. Além disso, os pacientes devem ter pelo menos 6 semanas de nitrosoureias, 4 semanas de temozolomida, 3 semanas de procarbazina, 2 semanas de vincristina e 2 semanas da última administração de bevacizumabe. Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de outras terapias citotóxicas não listadas acima e 2 semanas para agentes não citotóxicos (por exemplo, interferon, tamoxifeno), incluindo agentes investigativos. Com exceção da alopecia, todas as toxicidades de terapias anteriores devem ser resolvidas para CTCAE menor ou igual ao grau 1.
• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (WBC maior ou igual a 3.000/microL, CAN maior ou igual a 1.500/mm(3), contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm(3) e hemoglobina maior que ou igual a 9 gm/dl), função hepática adequada (AST, ALT e fosfatase alcalina 2,5 menor ou igual ao LSN e bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o LSN) e função renal adequada (creatinina menor ou igual a 1,5 vezes LSN e/ou depuração de creatinina maior ou igual a 50 cc/min calculado por Cockcroft-Gault) antes de iniciar a terapia. Os pacientes também devem ter potássio sérico maior ou igual a 3,5 mmol/L, magnésio maior ou igual a 0,75 mmol/L e níveis de cálcio dentro dos níveis normais; A suplementação é permitida. Nos casos em que o cálcio sérico está abaixo da faixa normal, 2 opções estariam disponíveis: 1) o cálcio ajustado para albumina deve ser obtido e substituído pelo valor sérico medido. A exclusão deve então ser baseada no ajuste para valores de albumina abaixo do limite normal. 2) Determine os níveis de cálcio ionizado. A exclusão deve ser baseada se esses níveis de cálcio ionizado estiverem fora da faixa normal, apesar da suplementação. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.
• Os pacientes não devem estar recebendo esteróides ou estar em uma dose estável de esteróides por pelo menos cinco dias antes do registro.
• Este estudo foi projetado para incluir mulheres e minorias, mas não foi projetado para medir diferenças de efeitos de intervenção. Homens e mulheres serão recrutados sem preferência de gênero. Nenhuma exclusão deste estudo será baseada na raça. As minorias serão ativamente recrutadas para participar.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (preservativos).

• Pacientes do sexo feminino devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem :

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações a ser realizado dentro de 2 semanas após a entrada no estudo com QTc menor ou igual a 470 mseg.
• Os pacientes devem ter fração de ejeção ventricular esquerda normal (FEVE maior ou igual a 55% ou normal pelos critérios do NIH Clinical Center).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Os pacientes que, na visão do médico assistente, têm doenças hepáticas, renais, pulmonares ou psiquiátricas ativas significativas não são elegíveis.
• Tratamento prévio com AZD8055 ou AZD2014.
• História de hipersensibilidade ao ativo ou excipientes de AZD8055 ou drogas com estrutura ou classe química semelhante a AZD8055.
• Evento cardiovascular clinicamente significativo (por exemplo, infarto do miocárdio, angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, síndrome da veia cava superior (SVC), classificação de doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) maior ou igual a 2 dentro de 6 meses antes da entrada; ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular.
• AVC hemorrágico ou isquêmico, incluindo ataques isquêmicos transitórios e outros sangramentos do sistema nervoso central nos últimos 6 meses que não foram relacionados à cirurgia de glioma. História de sangramento intratumoral prévio não é um critério de exclusão; pacientes com história de sangramento intratumoral prévio, no entanto, precisam ser submetidos a uma TC de crânio sem contraste para excluir sangue agudo.
• Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua ou taquicardia ventricular sustentada assintomática dentro de 12 meses antes da entrada no estudo. A fibrilação atrial controlada com medicamentos não está excluída. Pacientes com anormalidades significativas no ECG, como bloqueio completo do feixe esquerdo e bloqueio cardíaco de terceiro grau, não são elegíveis.
• Prolongamento do QTc com outros medicamentos que exigiam a descontinuação desse medicamento.
• Síndrome do QT longo congênito ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade.
• QTc com correção de Bazett que não é mensurável ou >470 ms no ECG de triagem. (Observação: Se um indivíduo tiver um intervalo QTc >470 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo). O QTc médio dos três ECGs de triagem deve ser menor ou igual a 470 ms para que o indivíduo seja elegível para o estudo. Os pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de prolongamento do intervalo QTc são excluídos se o intervalo QTc for maior ou igual a 460 ms.
• Qualquer medicação concomitante que possa causar prolongamento do intervalo QTc ou induzir drogas Torsades de Pointes, que na opinião do investigador não pode ser descontinuada, é permitida; no entanto, devem ser monitorados de perto.
• Medicamentos concomitantes que sejam indutores moderados ou potentes da função CYP3A4 ou CYP2C8 (com exceção de dexametasona) não são permitidos dentro dos períodos de wash-out especificados antes ou durante o tratamento com AZD8055.
• Pacientes com hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia descontrolada (estado de jejum) apesar da terapia hipolipemiante.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 manifesto e pacientes com diabetes mellitus tipo 2 não controlado ou hiperglicemia induzida por corticosteroides, apesar da terapia ideal.
• Náuseas e vômitos refratários ou comprometimento gastrointestinal significativo, conforme julgado pelo investigador, que afetariam significativamente a absorção de AZD8055, incluindo a capacidade de engolir o comprimido inteiro.
• Pacientes com hepatite B ou C ativa ou HIV em uso de anti-retrovirais (o teste não é necessário para entrar no estudo).
• Outra terapia anticancerígena concomitante, exceto corticosteróides.
• Pacientes com neuropatia periférica CTCAE > 1 nas últimas 4 semanas ou doenças musculares ativas (incluindo dermatomiosite, polimiosite, miosite por corpos de inclusão, distrofia muscular e miopatia metabólica) ou história familiar de miopatia.
• Pacientes com doença renal preexistente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal.
• Evidência de infecção ativa ou diátese hemorrágica ativa.
• Pacientes com FEVE anormal no ecocardiograma basal.
• Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando.
• Pacientes com doença maligna conhecida (além do glioma maligno) que exigiu tratamento nos últimos 12 meses e/ou espera-se que necessite de tratamento nos próximos 12 meses (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ no colo do útero ou carcinoma ductal in situ).
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas ou incisão cirúrgica incompletamente cicatrizada antes de iniciar a terapia.