AZD8055 for voksne med tilbakevendende gliomer

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter med histologisk påviste maligne primære gliomer som har progressiv sykdom etter strålebehandling vil være kvalifisert for denne protokollen. Disse inkluderer glioblastom (GBM), gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) og malignt gliom/astrocytom NOS. I tillegg vil pasienter med progressive lavgradige gliomer og pasienter med infiltrative hjernestammegliomer, diagnostisert radiografisk snarere enn ved biopsi, være kvalifisert.
• Pasienter må få utført en MR-undersøkelse innen 14 dager før registrering og på en fast dose steroider i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR nødvendig.

• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert for den ikke-kirurgiske armen så lenge alle følgende forhold gjelder:

  1. Pasienter vil være kvalifisert fire uker etter operasjonen hvis de har kommet seg etter effekten av operasjonen.

  2. Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en MR gjøres:

     • senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller
     • minst 4 uker postoperativt, og
     • innen 14 dager etter registrering, og
     • på en stabil steroiddose i minst 5 dager.

Hvis 96 timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR på en stabil steroiddose i minst 5 dager.

• Pasienter må ha mislyktes tidligere strålebehandling.
• Alle pasienter eller deres tidligere utpekte DPA (hvis pasienten av den behandlende legen anses å være kognitivt svekket eller tvilsomt svekket på en slik måte at pasientens evne til å gi informert samtykke er tvilsom) må signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over den undersøkende karakteren til denne studien.
• Pasienter må være over eller lik 18 år, og må ha forventet levealder > 8 uker.
• Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus som er større enn eller lik 60.
• Pasienter må være minst 4 uker fra strålebehandling. I tillegg må pasienter være minst 6 uker fra nitrosourea, 4 uker fra temozolomid, 3 uker fra prokarbazin, 2 uker fra vinkristin og 2 uker fra siste administrering av bevacizumab. Pasienter må være minst 4 uker unna andre cytotoksiske behandlinger som ikke er oppført ovenfor og 2 uker for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon, tamoxifen) inkludert undersøkelsesmidler. Med unntak av alopecia, bør all toksisitet fra tidligere behandlinger løses til CTCAE mindre enn eller lik grad 1.
• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC større enn eller lik 3000/mikroL, ANC større enn eller lik 1500/mm(3), blodplateantall større enn eller lik 100.000/mm(3), og hemoglobin større enn eller lik 9 gm/dl), adekvat leverfunksjon (AST, ALAT og alkalisk fosfatase 2,5 mindre enn eller lik ULN og bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN), og adekvat nyrefunksjon (kreatinin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN og/eller kreatininclearance større enn eller lik 50 cc/min beregnet av Cockcroft-Gault) før behandlingsstart. Pasienter må også ha serumkalium større enn eller lik 3,5 mmol/L, magnesium større enn eller lik 0,75 mmol/L og kalsiumnivåer innenfor normale nivåer; tilskudd er tillatt. I tilfeller der serumkalsium er under normalområdet, vil 2 alternativer være tilgjengelige: 1) Kalsium justert for albumin skal oppnås og erstatte den målte serumverdien. Utelukkelse skal da baseres på at korrigert for albuminverdier faller under normalgrensen. 2) Bestem nivåene av ionisert kalsium. Utelukkelse skal da baseres hvis disse ioniserte kalsiumnivåene er utenfor normalområdet til tross for tilskudd. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon.
• Pasienter må enten ikke få steroider, eller være på en stabil dose steroider i minst fem dager før registrering.
• Denne studien ble designet for å inkludere kvinner og minoriteter, men var ikke designet for å måle forskjeller i intervensjonseffekter. Menn og kvinner vil bli rekruttert uten preferanse for kjønn. Ingen eksklusjon fra denne studien vil være basert på rase. Minoriteter vil aktivt rekrutteres til å delta.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (kondomer).

• Kvinnelige pasienter bør bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening :

  • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Et elektrokardiogram med 12 avledninger (EKG) som skal utføres innen 2 uker etter påbegynt prøve med QTc mindre enn eller lik 470 msek.
• Pasienter må ha normal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF større enn eller lik 55 % eller normal etter NIH Clinical Center-kriterier).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som etter den behandlende legens syn har betydelige aktive lever-, nyre-, lunge- eller psykiatriske sykdommer er ikke kvalifisert.
• Tidligere behandling med AZD8055 eller AZD2014.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller hjelpestoffer av AZD8055 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD8055.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, angina pectoris, koronar bypass graft, angioplastikk, vaskulær stent, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom større enn eller lik 2 innen 6 måneder før inntreden; eller tilstedeværelse av hjertesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, øker risikoen for ventrikulær arytmi.
• Hemorragisk eller iskemisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep og andre blødninger fra sentralnervesystemet i de foregående 6 månedene som ikke var relatert til gliomkirurgi. Anamnese med tidligere intratumoral blødning er ikke et eksklusjonskriterie; Pasienter med tidligere intratumoral blødning i anamnesen, må imidlertid gjennomgå en CT-hode uten kontrast for å utelukke akutt blod.
• Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi innen 12 måneder før studiestart. Atrieflimmer, kontrollert på medisin er ikke utelukket. Pasienter med betydelige EKG-avvik som komplett venstre buntblokk og tredjegrads hjerteblokk er ikke kvalifisert.
• QTc-forlengelse med andre medisiner som krevde seponering av den medisinen.
• Medfødt langt QT-syndrom eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år.
• QTc med Bazetts korreksjon som ikke er målbar, eller >470 msek på screening-EKG. (Merk: Hvis en person har et QTc-intervall >470 msek på screening-EKG, kan skjerm-EKG-en gjentas to ganger (med minst 24 timers mellomrom). Gjennomsnittlig QTc fra de tre screening-EKG-ene må være mindre enn eller lik 470 msek for at forsøkspersonen skal være kvalifisert for studien. Pasienter som får et legemiddel som har en risiko for QTc-forlengelse ekskluderes hvis QTc er større enn eller lik 460 msek.
• Enhver samtidig medisinering som kan forårsake QTc-forlengelse eller indusere Torsades de Pointes-medisiner, som etter etterforskerens mening ikke kan avbrytes, er tillatt; må imidlertid overvåkes nøye.
• Samtidig medisinering som er moderate eller potente indusere av CYP3A4- eller CYP2C8-funksjonen (med unntak av deksametason) er ikke tillatt innenfor de spesifiserte utvaskingsperiodene før eller under behandling med AZD8055.
• Pasienter med ukontrollert hyperkolesterolemi eller hypertriglyseridemi (fastende tilstand) til tross for lipidsenkende behandling.
• Pasienter med manifest diabetes mellitus type 1 og pasienter med ukontrollert diabetes mellitus type 2 eller kortikosteroidindusert hyperglykemi til tross for optimal behandling.
• Refraktær kvalme og oppkast eller betydelig gastrointestinal svekkelse, som vurderes av etterforskeren, som vil påvirke absorpsjonen av AZD8055 betydelig, inkludert evnen til å svelge tabletten hel.
• Pasienter kjent for å ha aktiv hepatitt B eller C eller HIV på antiretrovirale midler (testing er ikke nødvendig for å delta i studien).
• Annen samtidig anti-kreftbehandling unntatt kortikosteroider.
• Pasienter med en perifer nevropati CTCAE > 1 i løpet av de siste 4 ukene eller aktive muskelsykdommer (inkludert dermatomyositt, polymyositt, inklusjonskroppsmyositt, muskeldystrofi og metabolsk myopati) eller familiehistorie med myopati.
• Pasienter med eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi syndrom eller renal tubulær acidose.
• Bevis på aktiv infeksjon eller aktive blødningsdiateser.
• Pasienter med unormal LVEF på ekkokardiogram ved baseline.
• Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.
• Pasienter som er kjent for å ha en malignitet (annet enn deres ondartede gliom) som har krevd behandling i løpet av de siste 12 månedene og/eller forventes å trenge behandling i løpet av de neste 12 månedene (unntatt for ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller duktalt karsinom in situ).
• Større operasjon innen 4 uker eller ufullstendig tilhelet kirurgisk innsnitt før behandlingsstart.