AZD8055 для взрослых с рецидивирующими глиомами

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты с гистологически подтвержденными злокачественными первичными глиомами, которые имеют прогрессирующее заболевание после лучевой терапии, будут иметь право на этот протокол. К ним относятся глиобластома (GBM), глиосаркома, анапластическая астроцитома (AA), анапластическая олигодендроглиома (AO), анапластическая смешанная олигоастроцитома (AMO) и злокачественная глиома/астроцитома NOS. Кроме того, пациенты с прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности и пациенты с инфильтративными глиомами ствола головного мозга, диагностированные рентгенологически, а не с помощью биопсии, будут иметь право на участие.
• Пациенты должны пройти МРТ в течение 14 дней до регистрации и принимать фиксированную дозу стероидов не менее 5 дней. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая базовая МРТ.

• Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на нехирургическую группу, если выполняются все следующие условия:

  1. Пациенты будут иметь право на участие через четыре недели после операции, если они оправились от последствий операции.

  2. Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания в послеоперационном периоде необходимо выполнить МРТ:

     • не позднее 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде или
     • минимум через 4 недели после операции и
     • в течение 14 дней после регистрации и
     • на стабильной дозе стероидов в течение не менее 5 дней.

Если 96-часовое сканирование происходит более чем за 14 дней до регистрации, сканирование необходимо повторить. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ при стабильной дозе стероидов в течение не менее 5 дней.

• У пациентов должна быть неудачная предыдущая лучевая терапия.
• Все пациенты или их ранее назначенный DPA (если лечащий врач считает, что пациент имеет когнитивные нарушения или сомнительные нарушения таким образом, что способность пациента дать информированное согласие является сомнительной) должны подписать информированное согласие, указывающее, что они известно об исследовательском характере этого исследования.
• Возраст пациентов должен быть больше или равен 18 годам, а ожидаемая продолжительность жизни должна быть > 8 недель.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского выше или равный 60.
• Пациенты должны быть не менее 4 недель после лучевой терапии. Кроме того, пациенты должны принимать нитрозомочевину не менее 6 недель, темозоломид — 4 недели, прокарбазин — 3 недели, винкристин — 2 недели и 2 недели — после последнего введения бевацизумаба. Пациенты должны быть не менее 4 недель от другой цитотоксической терапии, не указанной выше, и 2 недели от нецитотоксических препаратов (например, интерферона, тамоксифена), включая исследуемые агенты. За исключением алопеции, все проявления токсичности предшествующего лечения должны быть разрешены до CTCAE ниже или равной 1 степени.
• У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга (лейкоциты больше или равны 3000/мкл, ANC больше или равны 1500/мм3, количество тромбоцитов больше или равно 100000/мм3 и гемоглобин выше или равно 9 г/дл), адекватная функция печени (АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза в 2,5 раза меньше или равна ВГН и билирубин меньше или равна 1,5 раза от ВГН) и адекватная функция почек (креатинин меньше или равна 1,5). умножить на ВГН и/или клиренс креатинина, превышающий или равный 50 см3/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта) перед началом терапии. У пациентов также должен быть калий в сыворотке больше или равный 3,5 ммоль/л, магний больше или равный 0,75 ммоль/л и уровни кальция в пределах нормы; доплата разрешена. В случаях, когда уровень кальция в сыворотке ниже нормального диапазона, возможны 2 варианта: 1) необходимо получить кальций с поправкой на альбумин и заменить его измеренным значением в сыворотке. В этом случае исключение должно быть основано на скорректированном значении альбумина, падающем ниже нормального предела. 2) Определите уровни ионизированного кальция. Исключение должно быть основано на том, если эти уровни ионизированного кальция выходят за пределы нормы, несмотря на добавки. Эти тесты должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации. Приемлемый уровень гемоглобина может быть достигнут путем переливания крови.
• Пациенты должны либо не получать стероиды, либо принимать стабильную дозу стероидов в течение как минимум пяти дней до регистрации.
• Это исследование было разработано для включения женщин и представителей меньшинств, но не предназначалось для измерения различий в эффектах вмешательства. Мужчины и женщины будут приняты на работу независимо от пола. Никакое исключение из этого исследования не будет основано на расе. Меньшинства будут активно привлекаться к участию.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (презервативы).

• Пациенты женского пола должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге. :

  • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях должна быть выполнена в течение 2 недель после включения в исследование с QTc менее или равным 470 мс.
• Пациенты должны иметь нормальную фракцию выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка больше или равна 55% или нормальная по критериям NIH Clinical Center).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые, по мнению лечащего врача, имеют серьезные активные заболевания печени, почек, легких или психиатрические заболевания, не подходят.
• Предварительное лечение AZD8055 или AZD2014.
• История гиперчувствительности к активным или вспомогательным веществам AZD8055 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD8055.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, стенокардия, аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, синдром верхней полой вены (SVC), классификация болезни сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) больше или равна 2 в течение 6 месяцев до поступления; или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.
• Геморрагический или ишемический инсульт, в том числе транзиторные ишемические атаки и другие кровотечения из центральной нервной системы в предшествующие 6 месяцев, не связанные с операцией по поводу глиомы. История предшествующего внутриопухолевого кровотечения не является критерием исключения; тем не менее, пациентам с внутриопухолевым кровотечением в анамнезе необходимо провести КТ головы без контраста, чтобы исключить острую кровь.
• Желудочковые аритмии, требующие непрерывной терапии, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия в течение 12 месяцев до включения в исследование. Не исключена мерцательная аритмия, контролируемая медикаментозно. Пациенты со значительными отклонениями ЭКГ, такими как полная блокада левой ножки пучка Гиса и блокада сердца третьей степени, не подходят.
• Удлинение интервала QTc другими лекарствами, требующее прекращения приема этого лекарства.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или родственник 1-й степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет.
• QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению, или >470 мс на скрининговой ЭКГ. (Примечание: если у субъекта на скрининговой ЭКГ интервал QTc > 470 мс, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов). Среднее значение интервала QTc по трем скрининговым ЭКГ должно быть меньше или равно 470 мс, чтобы субъект мог быть допущен к участию в исследовании. Пациенты, которые получают лекарство, имеющее риск удлинения интервала QTc, исключаются, если QTc больше или равен 460 мсек.
• Разрешены любые сопутствующие препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QTc или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию. Препараты, прием которых, по мнению исследователя, не может быть прекращен; тем не менее, необходимо внимательно следить.
• Сопутствующие препараты, которые являются умеренными или сильными индукторами функции CYP3A4 или CYP2C8 (за исключением дексаметазона), не допускаются в течение указанных периодов вымывания до или во время лечения AZD8055.
• Пациенты с неконтролируемой гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией (состояние натощак), несмотря на гиполипидемическую терапию.
• Пациенты с манифестным сахарным диабетом 1 типа и пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом 2 типа или гипергликемией, вызванной кортикостероидами, несмотря на оптимальную терапию.
• Рефрактерная тошнота и рвота или значительные желудочно-кишечные нарушения, по мнению исследователя, которые могут значительно повлиять на абсорбцию AZD8055, включая способность проглатывать таблетку целиком.
• Пациенты с активным гепатитом В или С или ВИЧ, принимающие антиретровирусные препараты (тестирование не требуется для включения в исследование).
• Другая сопутствующая противораковая терапия, кроме кортикостероидов.
• Пациенты с периферической невропатией CTCAE > 1 за предшествующие 4 недели или активными мышечными заболеваниями (включая дерматомиозит, полимиозит, миозит с включениями, мышечную дистрофию и метаболическую миопатию) или семейным анамнезом миопатии.
• Пациенты с ранее существовавшим заболеванием почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз.
• Признаки активной инфекции или активного геморрагического диатеза.
• Пациенты с аномальной ФВ ЛЖ на эхокардиограмме в начале исследования.
• Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.
• Пациенты со злокачественным новообразованием (кроме злокачественной глиомы), которое требовало лечения в течение последних 12 месяцев и/или ожидается, что потребуется лечение в течение следующих 12 месяцев (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ в шейке матки). или протоковая карцинома in situ).
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или неполное заживление хирургического разреза до начала терапии.