AZD8055 visszatérő gliomában szenvedő felnőttek számára

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A szövettanilag igazolt rosszindulatú primer gliomában szenvedő betegek, akiknek sugárkezelést követően progresszív betegségük van, jogosultak erre a protokollra. Ezek közé tartozik a glioblasztóma (GBM), gliosarcoma, anaplasztikus asztrocitóma (AA), anaplasztikus oligodendroglioma (AO), anaplasztikus vegyes oligoasztrocitóma (AMO) és rosszindulatú glioma/astrocytoma NOS. Ezenkívül a progresszív, alacsony fokú gliómában szenvedő betegek és a biopszia helyett röntgenvizsgálattal diagnosztizált infiltratív agytörzsi gliómában szenvedő betegek is jogosultak lesznek.
• A betegeknél a regisztrációt megelőző 14 napon belül MRI-vizsgálatot kell végezni, és legalább 5 napon keresztül rögzített dózisú szteroiddal. Ha a szteroid dózist a képalkotás dátuma és a regisztráció között megnövelik, új kiindulási MRI-re van szükség.

• Azok a betegek, akiken a közelmúltban recidiváló vagy progresszív daganat reszekciója esett át, jogosultak a nem sebészeti ágra, amennyiben az alábbi feltételek mindegyike fennáll:

  1. A betegek négy héttel a műtét után jogosultak, ha felépültek a műtét hatásaiból.

  2. A visszatérő daganat reszekcióját követő maradék betegség nem kötelező a vizsgálatban való részvételhez. A műtét utáni maradék betegség mértékének legjobb felmérése érdekében MRI-t kell végezni:

     • legkésőbb 96 órán belül a közvetlen posztoperatív időszakban vagy
     • legalább 4 héttel a műtét után, és
     • a regisztrációt követő 14 napon belül, és
     • stabil szteroid adagolás mellett legalább 5 napig.

Ha a 96 órás vizsgálat több mint 14 nappal a regisztráció előtt történik, a vizsgálatot meg kell ismételni. Ha a szteroid dózist a képalkotó vizsgálat időpontja és a regisztráció között megnövelik, új kiindulási MRI-re van szükség, legalább 5 napig stabil szteroiddózis mellett.

• A betegeknek sikertelennek kell lenniük a korábbi sugárkezelésen.
• Minden betegnek vagy az általa korábban kijelölt DPA-nak (ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a beteg kognitív zavara van, vagy olyan megkérdőjelezhetően károsodott, hogy a beteg beleegyezési képessége megkérdőjelezhető) tájékozott beleegyezését kell aláírnia, jelezve, hogy tisztában van e tanulmány vizsgálati jellegével.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük, és a várható élettartamnak >8 hétnek kell lennie.
• A betegek Karnofsky teljesítménystátuszának legalább 60-nak kell lennie.
• A betegeknek legalább 4 hét elteltével a sugárkezeléstől kell eltelniük. Ezen túlmenően, a betegeknek legalább 6 hetes korban kell lenniük a nitrozoureáktól, 4 héttel a temozolomidtól, 3 héttel a prokarbazintól, 2 héttel a vinkrisztintől és 2 héttel az utolsó bevacizumab-adástól. A betegeknek legalább 4 hetet kell kapniuk a fent felsorolt ​​egyéb citotoxikus terápiáktól, és 2 hétig a nem citotoxikus szerektől (pl. interferon, tamoxifen), beleértve a vizsgálati szereket is. Az alopecia kivételével minden korábbi terápiából származó toxicitást 1-es fokozatnál kisebb vagy azzal egyenlő CTCAE-re kell feloldani.
• A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük (WBC legalább 3000/mikroL, ANC nagyobb vagy egyenlő 1500/mm(3), vérlemezkeszám legalább 100 000/mm(3), hemoglobinszint pedig nagyobb, mint vagy egyenlő 9 g/dl), megfelelő májműködés (AST, ALT és alkalikus foszfatáz 2,5 kisebb vagy egyenlő, mint ULN és bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5-szerese), és megfelelő veseműködés (kreatinin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5 a Cockcroft-Gault által számított 50 cm3/perc vagy annál nagyobb kreatinin-clearance) a kezelés megkezdése előtt. A betegek szérum káliumszintjének legalább 3,5 mmol/l-nek, magnéziumszintjének 0,75 mmol/l-nél vagy azzal egyenlőnek kell lennie, és a kalciumszintnek a normál szinten kell lennie; kiegészítés megengedett. Azokban az esetekben, amikor a szérum kalciumszintje a normál tartomány alatt van, 2 lehetőség áll rendelkezésre: 1) az albuminra korrigált kalciumot kell beszerezni, és a mért szérumértéket helyettesíteni. A kizárást ezután a normál határérték alá eső albuminértékekre korrigált értékek alapján kell meghatározni. 2) Határozza meg az ionizált kalciumszintet! A kizárást akkor kell alapul venni, ha ezek az ionizált kalciumszintek a pótlás ellenére a normál tartományon kívül esnek. Ezeket a teszteket a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni. A hemoglobinra való alkalmassági szint transzfúzióval érhető el.
• A betegeknek vagy nem kell szteroidot kapniuk, vagy a regisztráció előtt legalább öt napig stabil adag szteroidot kell szedniük.
• Ez a tanulmány a nők és a kisebbségek bevonására készült, de nem a beavatkozási hatások különbségeinek mérésére készült. A férfiakat és a nőket a nemek előnyben részesítése nélkül veszik fel. A vizsgálatból nem lehet kizárni a rassz alapján. A kisebbségeket aktívan toborozzák a részvételre.
• A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (óvszer) alkalmazására.

• A női betegeknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy bizonyítékot kell mutatniuk arra, hogy nem fogamzóképesek az alábbi kritériumok egyikének teljesítésével a szűrés során. :

  • Menopauza után 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után.
  • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték-lekötéssel végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása.
• 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) a vizsgálat megkezdését követő 2 héten belül, legfeljebb 470 msec QTc-vel.
• A betegeknek normális bal kamrai ejekciós frakcióval kell rendelkezniük (az LVEF 55%-nál nagyobb vagy egyenlő, vagy az NIH Clinical Center kritériumai szerint normális).

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Nem jogosultak azok a betegek, akik a kezelőorvos megítélése szerint jelentős aktív máj-, vese-, tüdő- vagy pszichiátriai betegségben szenvednek.
• Előzetes kezelés AZD8055 vagy AZD2014.
• Az AZD8055 hatóanyagával vagy segédanyagaival vagy az AZD8055-höz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris esemény (pl. szívinfarktus, angina pectoris, koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, superior vena cava szindróma (SVC), a szívbetegségek New York Heart Association (NYHA) besorolása 2-nél nagyobb vagy egyenlő a belépés előtti 6 hónapon belül; vagy szívbetegség jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint növeli a kamrai aritmia kockázatát.
• Hemorrhagiás vagy ischaemiás stroke, beleértve a tranziens ischaemiás rohamokat és egyéb központi idegrendszeri vérzéseket az előző 6 hónapban, amelyek nem kapcsolódnak glióma műtéthez. Az anamnézisben szereplő intratumorális vérzés nem kizáró feltétel; Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében intratumorális vérzés szerepel, azonban nem kontrasztos fej CT-t kell végezni az akut vér kizárása érdekében.
• Folyamatos terápiát igénylő kamrai aritmiák vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül. A gyógyszeres kezeléssel kontrollált pitvarfibrilláció nem kizárt. Azok a betegek, akiknek jelentős EKG-rendellenességei vannak, mint például teljes bal oldali kötegblokk és harmadfokú szívblokk, nem vehetők igénybe.
• QTc-megnyúlás más gyógyszerekkel, amelyek miatt az adott gyógyszer szedésének abbahagyása volt szükséges.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy 1. fokú rokon megmagyarázhatatlan hirtelen halállal 40 év alatt.
• QTc Bazett-korrekcióval, amely nem mérhető, vagy >470 msec a szűrési EKG-n. (Megjegyzés: Ha egy alany QTc-intervalluma >470 msec az EKG-szűréskor, a képernyő-EKG kétszer megismételhető (legalább 24 órás időközzel). A három szűrési EKG átlagos QTc-jének 470 msec vagy annál kisebbnek kell lennie ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra. Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amelynél fennáll a QTc-megnyúlás kockázata, kizárásra kerülnek, ha a QTc 460 msec-nél nagyobb vagy egyenlő.
• Minden olyan egyidejű gyógyszeres kezelés, amely QTc-megnyúlást okozhat vagy Torsades de Pointes-t indukálhat, és amely a vizsgáló véleménye szerint nem szakítható meg, megengedett; azonban szorosan figyelemmel kell kísérni.
• A CYP3A4 vagy CYP2C8 funkció mérsékelten vagy erősen induktorai (a dexametazon kivételével) egyidejűleg nem adhatók az AZD8055-tel történő kezelés előtt vagy alatt meghatározott kiürülési időszakon belül.
• Kontrollálatlan hiperkoleszterinémiában vagy hipertrigliceridémiában (éhgyomri állapot) szenvedő betegek a lipidcsökkentő terápia ellenére.
• Az 1-es típusú manifeszt diabetes mellitusban szenvedő betegek és a nem kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban vagy kortikoszteroidok által kiváltott hiperglikémiában szenvedő betegek az optimális terápia ellenére.
• Tűzálló hányinger és hányás vagy jelentős gyomor-bélrendszeri károsodás, a vizsgáló megítélése szerint, amely jelentősen befolyásolná az AZD8055 felszívódását, beleértve a tabletta egészben történő lenyelésének képességét.
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy aktív hepatitis B-vel vagy C-vel vagy HIV-fertőzéssel rendelkeznek, és antiretrovirális szereket kaptak (a vizsgálatba való belépéshez nem szükséges a vizsgálat).
• Egyéb egyidejű rákellenes kezelés, kivéve a kortikoszteroidokat.
• Olyan betegek, akiknél az elmúlt 4 hétben CTCAE > 1 perifériás neuropathiában szenvedtek, vagy aktív izombetegségben (beleértve a dermatomyositist, polymyositist, zárványtestes myositist, izomdystrophiát és metabolikus myopathiát) vagy myopathia a családjában.
• Meglévő vesebetegségben szenvedő betegek, beleértve a glomerulonephritist, nephritis szindrómát, Fanconi-szindrómát vagy vesetubuláris acidózist.
• Aktív fertőzés vagy aktív vérzéses diatézis bizonyítéka.
• Betegek, akiknél a kiindulási echokardiogramon rendellenes LVEF.
• Jelenleg terhes vagy szoptató nők.
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy rosszindulatú daganata van (a rosszindulatú gliómájukon kívül), amely kezelést igényelt az elmúlt 12 hónapban, és/vagy várhatóan a következő 12 hónapban kezelésre szorul (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy ductalis carcinoma in situ).
• Nagy műtét 4 héten belül vagy nem teljesen gyógyult sebészeti bemetszés a terápia megkezdése előtt.