AZD8055 pro dospělé s recidivujícími gliomy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti s histologicky prokázanými maligními primárními gliomy, kteří mají po radioterapii progresivní onemocnění, budou vhodní pro tento protokol. Patří mezi ně glioblastom (GBM), gliosarkom, anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický smíšený oligoastrocytom (AMO) a maligní gliom/astrocytom NOS. Dále budou vhodní pacienti s progresivními gliomy nízkého stupně a pacienti s infiltrativními gliomy mozkového kmene, diagnostikovanými spíše rentgenově než biopsií.
• Pacienti musí mít vyšetření magnetickou rezonancí provedeno do 14 dnů před registrací a na fixní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí pro nechirurgické rameno, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  1. Pacienti budou způsobilí čtyři týdny po operaci, pokud se zotavili z účinků operace.

  2. Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být provedeno MRI:

     • nejpozději do 96 hodin v bezprostředně pooperačním období nebo
     • alespoň 4 týdny po operaci a
     • do 14 dnů od registrace a
     • na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.

Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.

• U pacientů muselo dojít k selhání předchozí radiační terapie.
• Všichni pacienti nebo jejich dříve určený DPA (pokud je pacient považován ošetřujícím lékařem za kognitivně narušeného nebo pochybně narušeného takovým způsobem, že schopnost pacienta dát informovaný souhlas je sporná) musí podepsat informovaný souhlas, že jsou vědomi si výzkumného charakteru této studie.
• Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let a musí mít očekávanou délku života > 8 týdnů.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo rovný 60.
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od radiační terapie. Kromě toho musí být pacientům alespoň 6 týdnů od nitrosomočoviny, 4 týdny od temozolomidu, 3 týdny od prokarbazinu, 2 týdny od vinkristinu a 2 týdny od posledního podání bevacizumabu. Pacienti musí mít alespoň 4 týdny od jiných cytotoxických terapií neuvedených výše a 2 týdny u necytotoxických činidel (např. interferon, tamoxifen) včetně vyšetřovacích činidel. S výjimkou alopecie by všechny toxicity z předchozích terapií měly být vyřešeny na CTCAE nižší nebo rovný 1. stupni.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (WBC větší nebo roven 3 000/mikroL, ANC větší nebo roven 1 500/mm(3), počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm(3) a hemoglobin větší než nebo rovna 9 gm/dl), přiměřenou funkci jater (AST, ALT a alkalická fosfatáza 2,5 menší nebo rovna ULN a bilirubin menší nebo roven 1,5 násobku ULN) a adekvátní funkci ledvin (kreatinin menší nebo roven 1,5 násobek ULN a/nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovné 50 cc/min vypočítané podle Cockcroft-Gault) před zahájením léčby. Pacienti musí mít také hladinu draslíku v séru vyšší nebo rovnou 3,5 mmol/l, hořčík vyšší nebo rovnou 0,75 mmol/la hladiny vápníku v rámci normálních hladin; suplementace je povolena. V případech, kdy je sérový vápník pod normálním rozmezím, jsou k dispozici 2 možnosti: 1) je třeba získat vápník upravený na albumin a nahradit naměřenou sérovou hodnotu. Vyloučení je pak založeno na úpravě pro hodnoty albuminu spadající pod normální limit. 2) Určete hladiny ionizovaného vápníku. Vyloučení je pak založeno na tom, že tyto hladiny ionizovaného vápníku jsou mimo normální rozmezí i přes suplementaci. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.
• Pacienti buď nesmí dostávat steroidy, nebo být na stabilní dávce steroidů alespoň pět dní před registrací.
• Tato studie byla navržena tak, aby zahrnovala ženy a menšiny, ale nebyla navržena tak, aby měřila rozdíly v účincích intervence. Budou přijímáni muži a ženy bez upřednostňování pohlaví. Žádné vyloučení z této studie nebude založeno na rase. K účasti budou aktivně přijímány menšiny.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (kondomy).

• Pacientky by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít prokázanou neplodnost splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu :

  • Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• 12svodový elektrokardiogram (EKG), který má být proveden do 2 týdnů od zahájení studie s QTc menším nebo rovným 470 ms.
• Pacienti musí mít normální ejekční frakci levé komory (LVEF větší nebo rovnou 55 % nebo normální podle kritérií NIH Clinical Center).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Nezpůsobilí jsou pacienti, kteří mají z pohledu ošetřujícího lékaře významná aktivní jaterní, ledvinová, plicní nebo psychiatrická onemocnění.
• Předchozí ošetření AZD8055 nebo AZD2014.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo pomocné látky AZD8055 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD8055.
• Klinicky významná kardiovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, angina pectoris, bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, syndrom horní duté žíly (SVC), klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) větší nebo rovna 2 během 6 měsíců před vstupem; nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
• Hemoragická nebo ischemická cévní mozková příhoda, včetně přechodných ischemických záchvatů a jiného krvácení do centrálního nervového systému v předchozích 6 měsících, které nesouvisely s operací gliomu. Předchozí intratumorální krvácení v anamnéze není vylučovacím kritériem; pacienti s předchozím intratumorálním krvácením v anamnéze však potřebují podstoupit nekontrastní CT hlavy k vyloučení akutní krve.
• Ventrikulární arytmie vyžadující kontinuální léčbu nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie během 12 měsíců před vstupem do studie. Fibrilace síní kontrolovaná medikací není vyloučena. Pacienti s významnými abnormalitami EKG, jako je úplná blokáda levého svazku a srdeční blok třetího stupně, nejsou způsobilí.
• Prodloužení QTc s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let.
• QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná, nebo >470 ms na screeningovém EKG. (Poznámka: Pokud má subjekt QTc interval >470 ms na screeningovém EKG, screeningové EKG lze opakovat dvakrát (nejméně 24 hodin od sebe). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být menší nebo rovné 470 ms, aby byl subjekt způsobilý pro studii. Pacienti, kteří dostávají lék s rizikem prodloužení QTc, jsou vyloučeni, pokud je QTc větší nebo roven 460 ms.
• Jakákoli souběžná medikace, která může způsobit prodloužení QTc nebo vyvolat Torsades de Pointes Léky, které podle názoru výzkumníka nelze přerušit, jsou povoleny; je však nutné pečlivě sledovat.
• Souběžně podávané léky, které jsou středně silnými nebo silnými induktory funkce CYP3A4 nebo CYP2C8 (s výjimkou dexamethasonu), nejsou povoleny během specifikovaných vymývacích období před nebo během léčby AZD8055.
• Pacienti s nekontrolovanou hypercholesterolemií nebo hypertriglyceridémií (stav nalačno) navzdory hypolipidemické léčbě.
• Pacienti s manifestním diabetes mellitus 1. typu a pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 2. typu nebo hyperglykémií vyvolanou kortikosteroidy navzdory optimální terapii.
• Refrakterní nauzea a zvracení nebo významné gastrointestinální poškození, jak posoudil zkoušející, které by významně ovlivnilo absorpci AZD8055, včetně schopnosti polykat celou tabletu.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní hepatitidu B nebo C nebo HIV užívající antiretrovirová léčiva (testování se pro vstup do studie nevyžaduje).
• Jiná souběžná protinádorová léčba kromě kortikosteroidů.
• Pacienti s periferní neuropatií CTCAE > 1 v předchozích 4 týdnech nebo s aktivním svalovým onemocněním (včetně dermatomyozitidy, polymyozitidy, myositidy s inkluzními tělísky, svalové dystrofie a metabolické myopatie) nebo s rodinnou anamnézou myopatie.
• Pacienti s již existujícím onemocněním ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.
• Důkaz aktivní infekce nebo aktivní krvácivé diatézy.
• Pacienti s abnormální LVEF na echokardiogramu na začátku.
• Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají zhoubný nádor (jiný než jejich maligní gliom), který vyžadoval léčbu v posledních 12 měsících a/nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu v následujících 12 měsících (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo duktální karcinom in situ).
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo neúplně zhojený chirurgický řez před zahájením léčby.