AZD8055 pour les adultes atteints de gliomes récurrents

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients atteints de gliomes primaires malins histologiquement prouvés qui ont une maladie progressive après radiothérapie seront éligibles pour ce protocole. Ceux-ci comprennent le glioblastome (GBM), le gliosarcome, l'astrocytome anaplasique (AA), l'oligodendrogliome anaplasique (AO), l'oligoastrocytome mixte anaplasique (AMO) et le gliome/astrocytome malin NOS. De plus, les patients atteints de gliomes progressifs de bas grade et les patients atteints de gliomes infiltrants du tronc cérébral, diagnostiqués par radiographie plutôt que par biopsie, seront éligibles.
• Les patients doivent subir une IRM dans les 14 jours précédant l'inscription et sur une dose fixe de stéroïdes pendant au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM de référence est nécessaire.

• Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles pour le bras non chirurgical tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

  1. Les patients seront éligibles quatre semaines après la chirurgie s'ils se sont remis des effets de la chirurgie.

  2. La maladie résiduelle après la résection d'une tumeur récurrente n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle postopératoire, une IRM doit être réalisée :

     • au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou
     • au moins 4 semaines après l'opération, et
     • dans les 14 jours suivant l'inscription, et
     • sur une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours.

Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM de référence est requise sur une dose de stéroïdes stable pendant au moins 5 jours.

• Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie antérieure.
• Tous les patients ou leur DPA précédemment désigné (si le patient est considéré par le médecin traitant comme atteint d'une déficience cognitive ou d'une déficience douteuse de telle sorte que la capacité du patient à donner un consentement éclairé est discutable) doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscient du caractère expérimental de cette étude.
• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir une espérance de vie > 8 semaines.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky supérieur ou égal à 60.
• Les patients doivent être à au moins 4 semaines de la radiothérapie. De plus, les patients doivent avoir au moins 6 semaines de nitrosourées, 4 semaines de témozolomide, 3 semaines de procarbazine, 2 semaines de vincristine et 2 semaines de la dernière administration de bevacizumab. Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'autres thérapies cytotoxiques non répertoriées ci-dessus et 2 semaines pour les agents non cytotoxiques (par exemple, l'interféron, le tamoxifène), y compris les agents expérimentaux. À l'exception de l'alopécie, toutes les toxicités des traitements antérieurs doivent être résolues à un CTCAE inférieur ou égal au grade 1.
• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (GB supérieur ou égal à 3 000/microL, ANC supérieur ou égal à 1 500/mm(3), numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3) et hémoglobine supérieure à ou égale à 9 g/dl), une fonction hépatique adéquate (AST, ALT et phosphatase alcaline 2,5 inférieures ou égales à la LSN et bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN) et une fonction rénale adéquate (créatinine inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN et/ou la clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 cc/min calculée par Cockcroft-Gault) avant de commencer le traitement. Les patients doivent également avoir un potassium sérique supérieur ou égal à 3,5 mmol/L, un magnésium supérieur ou égal à 0,75 mmol/L et des taux de calcium dans les niveaux normaux ; la supplémentation est autorisée. Dans les cas où le calcium sérique est inférieur à la plage normale, 2 options seraient disponibles : 1) le calcium ajusté pour l'albumine doit être obtenu et remplacé par la valeur sérique mesurée. L'exclusion doit alors être basée sur l'ajustement des valeurs d'albumine inférieures à la limite normale. 2) Déterminer les niveaux de calcium ionisé. L'exclusion doit alors être fondée si ces taux de calcium ionisé sont hors de la normale malgré la supplémentation. Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.
• Les patients doivent soit ne pas recevoir de stéroïdes, soit recevoir une dose stable de stéroïdes pendant au moins cinq jours avant l'inscription.
• Cette étude a été conçue pour inclure les femmes et les minorités, mais n'a pas été conçue pour mesurer les différences d'effets d'intervention. Les hommes et les femmes seront recrutés sans distinction de sexe. Aucune exclusion à cette étude ne sera fondée sur la race. Les minorités seront activement recrutées pour participer.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatifs).

• Les patientes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
• Un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations à effectuer dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'essai avec un QTc inférieur ou égal à 470 msec.
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche normale (FEVG supérieure ou égale à 55 % ou normale selon les critères du NIH Clinical Center).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients qui, de l'avis du médecin traitant, ont des maladies hépatiques, rénales, pulmonaires ou psychiatriques actives importantes ne sont pas éligibles.
• Traitement préalable avec AZD8055 ou AZD2014.
• Antécédents d'hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients de l'AZD8055 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD8055.
• Événement cardiovasculaire cliniquement significatif (par ex. infarctus du myocarde, angine de poitrine, pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, syndrome de la veine cave supérieure (SVC), classification des maladies cardiaques par la New York Heart Association (NYHA) supérieure ou égale à 2 dans les 6 mois précédant l'entrée ; ou présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
• AVC hémorragique ou ischémique, y compris les accidents ischémiques transitoires et autres saignements du système nerveux central au cours des 6 mois précédents qui n'étaient pas liés à la chirurgie du gliome. L'antécédent d'hémorragie intratumorale n'est pas un critère d'exclusion ; les patients ayant des antécédents d'hémorragie intratumorale antérieure, cependant, doivent subir une TDM de la tête sans contraste pour exclure le sang aigu.
• Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude. La fibrillation auriculaire, contrôlée par des médicaments n'est pas exclue. Les patients présentant des anomalies ECG importantes telles qu'un bloc gauche complet et un bloc cardiaque du troisième degré ne sont pas éligibles.
• Allongement de l'intervalle QTc avec d'autres médicaments nécessitant l'arrêt de ce médicament.
• Syndrome du QT long congénital ou apparenté au 1er degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.
• QTc avec correction de Bazett non mesurable ou > 470 ms sur ECG de dépistage. (Remarque : si un sujet a un intervalle QTc > 470 msec sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois (à au moins 24 heures d'intervalle). Le QTc moyen des trois ECG de dépistage doit être inférieur ou égal à 470 msec pour que le sujet soit éligible à l'étude. Les patients recevant un médicament présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc sont exclus si l'intervalle QTc est supérieur ou égal à 460 msec.
• Tout médicament concomitant pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc ou induire des torsades de pointes, qui, de l'avis de l'investigateur, ne peut être interrompu, est autorisé ; cependant, doit être surveillé de près.
• Les médicaments concomitants qui sont des inducteurs modérés ou puissants de la fonction CYP3A4 ou CYP2C8 (à l'exception de la dexaméthasone) ne sont pas autorisés pendant les périodes de sevrage spécifiées avant ou pendant le traitement par AZD8055.
• Patients présentant une hypercholestérolémie ou une hypertriglycéridémie non contrôlée (à jeun) malgré un traitement hypolipémiant.
• Patients atteints de diabète sucré de type 1 manifeste et patients atteints de diabète sucré de type 2 non contrôlé ou d'hyperglycémie induite par les corticostéroïdes malgré un traitement optimal.
• Nausées et vomissements réfractaires ou troubles gastro-intestinaux importants, selon le jugement de l'investigateur, qui affecteraient de manière significative l'absorption de l'AZD8055, y compris la capacité à avaler le comprimé entier.
• Patients connus pour avoir une hépatite B ou C active ou le VIH sous antirétroviraux (le test n'est pas requis pour l'entrée dans l'étude).
• Autres traitements anticancéreux concomitants à l'exception des corticoïdes.
• Patients avec une neuropathie périphérique CTCAE > 1 au cours des 4 semaines précédentes ou des maladies musculaires actives (dont dermatomyosite, polymyosite, myosite à inclusions, dystrophie musculaire et myopathie métabolique) ou des antécédents familiaux de myopathie.
• Patients atteints d'une maladie rénale préexistante, y compris la glomérulonéphrite, le syndrome néphritique, le syndrome de Fanconi ou l'acidose tubulaire rénale.
• Signes d'infection active ou de diathèses hémorragiques actives.
• Patients avec une FEVG anormale à l'échocardiogramme au départ.
• Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
• Patientes connues pour avoir une tumeur maligne (autre que leur gliome malin) qui a nécessité un traitement au cours des 12 derniers mois et/ou qui devrait nécessiter un traitement au cours des 12 prochains mois (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome canalaire in situ).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant le début du traitement.