AZD8055 dla dorosłych z nawracającymi glejakami

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie złośliwym pierwotnym glejakiem, u których po radioterapii wystąpi postęp choroby, będą kwalifikować się do tego protokołu. Należą do nich glejak wielopostaciowy (GBM), glejak, gwiaździak anaplastyczny (AA), skąpodrzewiak anaplastyczny (AO), skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny mieszany (AMO) i glejak złośliwy/gwiaździak złośliwy BNO. Dodatkowo kwalifikują się pacjenci z postępującymi glejakami o niskim stopniu złośliwości oraz pacjenci z naciekającymi glejakami pnia mózgu, zdiagnozowanymi radiologicznie, a nie na podstawie biopsji.
• Pacjenci muszą mieć wykonane badanie MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją i na ustalonej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji guza, będą kwalifikować się do ramienia niechirurgicznego, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

  1. Pacjenci będą kwalifikować się cztery tygodnie po operacji, jeśli wyzdrowieją ze skutków operacji.

  2. Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania. Aby najlepiej ocenić zakres choroby resztkowej po operacji, należy wykonać MRI:

     • nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub
     • co najmniej 4 tygodnie po operacji i
     • w ciągu 14 dni od rejestracji, oraz
     • na stabilnej dawce steroidu przez co najmniej 5 dni.

Jeśli skanowanie 96-godzinne przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Jeśli dawka steroidu zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI przy stabilnej dawce steroidu przez co najmniej 5 dni.

• Pacjenci musieli zakończyć wcześniejszą radioterapię niepowodzeniem.
• Wszyscy pacjenci lub ich wcześniej wyznaczony organ ds. ochrony danych (jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​pacjent ma zaburzenia funkcji poznawczych lub zaburzenia funkcji poznawczych w taki sposób, że wątpliwa jest zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody) muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są zdaje sobie sprawę z badawczego charakteru tego badania.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat i przewidywaną długość życia > 8 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 60.
• Pacjenci muszą być co najmniej 4 tygodnie od radioterapii. Dodatkowo, pacjenci muszą mieć co najmniej 6 tygodni od nitrozomocznika, 4 tygodnie od temozolomidu, 3 tygodnie od prokarbazyny, 2 tygodnie od winkrystyny ​​i 2 tygodnie od ostatniego podania bewacyzumabu. Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie przerwy w leczeniu innymi lekami cytotoksycznymi niewymienionymi powyżej i 2 tygodnie w przypadku leków niecytotoksycznych (np. interferonu, tamoksyfenu), w tym środków badawczych. Z wyjątkiem łysienia, wszystkie toksyczności wynikające z wcześniejszych terapii powinny zostać rozwiązane do stopnia CTCAE mniejszego lub równego 1.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (WBC większa lub równa 3000/mikrol, ANC większa lub równa 1500/mm(3), liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm(3) i hemoglobina większa niż lub równe 9 gm/dl), prawidłową czynność wątroby (AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna 2,5 mniej niż GGN i stężenie bilirubiny mniej niż 1,5-krotności GGN) i prawidłową czynność nerek (kreatynina mniej niż lub równo 1,5 razy GGN i/lub klirens kreatyniny większy lub równy 50 cm3/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci muszą również mieć stężenie potasu w surowicy co najmniej 3,5 mmol/l, magnez co najmniej 0,75 mmol/l oraz stężenie wapnia w granicach normy; Dozwolona jest suplementacja. W przypadkach, gdy stężenie wapnia w surowicy jest poniżej normy, dostępne są 2 opcje: 1) należy uzyskać wapń dostosowany do albumin i zastąpić zmierzoną wartość w surowicy. Wykluczenie powinno zatem opierać się na skorygowanych wartościach albumin spadających poniżej normalnej granicy. 2) Określ poziomy wapnia zjonizowanego. Wykluczenie należy wtedy oprzeć, jeśli te poziomy zjonizowanego wapnia są poza normalnym zakresem pomimo suplementacji. Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać sterydów lub przyjmować stałą dawkę sterydów przez co najmniej pięć dni przed rejestracją.
• Badanie to zostało zaprojektowane z myślą o kobietach i mniejszościach, ale nie miało na celu pomiaru różnic w efektach interwencji. Rekrutowani będą mężczyźni i kobiety bez preferencji płci. Żadne wykluczenie z tego badania nie będzie oparte na rasie. Mniejszości będą aktywnie rekrutowane do udziału.
• Pacjenci płci męskiej powinni być gotowi do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywy).

• Pacjentki powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów podczas badań przesiewowych :

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) należy wykonać w ciągu 2 tygodni od wejścia do badania z odstępem QTc mniejszym lub równym 470 ms.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF większa lub równa 55% lub prawidłowa według kryteriów Centrum Klinicznego NIH).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mają poważne czynne choroby wątroby, nerek, płuc lub zaburzenia psychiczne, nie kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie AZD8055 lub AZD2014.
• Historia nadwrażliwości na substancje czynne lub pomocnicze AZD8055 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD8055.
• Klinicznie istotne zdarzenie sercowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zespół żyły głównej górnej (SVC), klasyfikacja choroby serca według New York Heart Association (NYHA) większa lub równa 2 w ciągu 6 miesięcy przed wjazdem; lub obecność choroby serca, która w opinii badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.
• Udar krwotoczny lub niedokrwienny, w tym przemijające napady niedokrwienne i inne krwawienia z ośrodkowego układu nerwowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, które nie były związane z operacją glejaka. Historia wcześniejszego krwawienia do guza nie jest kryterium wykluczenia; pacjenci z wywiadem krwawienia do guza muszą jednak przejść tomografię komputerową głowy bez kontrastu, aby wykluczyć ostre krwawienie.
• Arytmie komorowe wymagające ciągłego leczenia lub bezobjawowy utrzymujący się częstoskurcz komorowy w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Migotanie przedsionków, kontrolowane lekami, nie jest wykluczone. Pacjenci z istotnymi nieprawidłowościami w zapisie EKG, takimi jak całkowity blok lewego pęczka Hisa i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, nie kwalifikują się.
• Wydłużenie odstępu QTc z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub krewny pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat.
• QTc z poprawką Bazetta, która jest niemierzalna lub >470 ms w przesiewowym EKG. (Uwaga: jeśli pacjent ma odstęp QTc >470 ms w badaniu przesiewowym EKG, badanie przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie (w odstępie co najmniej 24 godzin). Średni odstęp QTc z trzech badań przesiewowych EKG musi być mniejszy lub równy 470 ms, aby pacjent kwalifikował się do badania. Pacjenci otrzymujący lek, który niesie ze sobą ryzyko wydłużenia odstępu QTc, są wykluczeni, jeśli odstęp QTc jest większy lub równy 460 ms.
• Dozwolone są wszystkie jednocześnie stosowane leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub indukować Torsades de Pointes Leki, których zdaniem badacza nie można odstawić; należy jednak ściśle monitorować.
• Jednoczesne stosowanie leków, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami funkcji CYP3A4 lub CYP2C8 (z wyjątkiem deksametazonu) nie jest dozwolone w określonych okresach wymywania przed lub w trakcie leczenia AZD8055.
• Pacjenci z niekontrolowaną hipercholesterolemią lub hipertriglicerydemią (stan na czczo) pomimo leczenia hipolipemizującego.
• Pacjenci z jawną cukrzycą typu 1 i pacjenci z niewyrównaną cukrzycą typu 2 lub hiperglikemią wywołaną kortykosteroidami pomimo optymalnego leczenia.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie lub istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w ocenie badacza, które mogłyby znacząco wpłynąć na wchłanianie AZD8055, w tym na zdolność połykania całej tabletki.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub HIV przyjmujący leki przeciwretrowirusowe (badanie nie jest wymagane do włączenia do badania).
• Inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe z wyjątkiem kortykosteroidów.
• Pacjenci z neuropatią obwodową CTCAE > 1 w ciągu ostatnich 4 tygodni lub czynną chorobą mięśni (w tym zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem wielomięśniowym, zapaleniem ciałek wtrętowych, dystrofią mięśniową i miopatią metaboliczną) lub miopatią w wywiadzie rodzinnym.
• Pacjenci z istniejącą wcześniej chorobą nerek, w tym kłębuszkowym zapaleniem nerek, zespołem nerczycowym, zespołem Fanconiego lub kwasicą kanalików nerkowych.
• Dowody czynnej infekcji lub aktywnych skaz krwotocznych.
• Pacjenci z nieprawidłową wartością LVEF w badaniu echokardiograficznym na początku badania.
• Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią.
• Pacjenci, u których rozpoznano nowotwór złośliwy (inny niż glejak złośliwy), który wymagał leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy i/lub prawdopodobnie będzie wymagał leczenia w ciągu następnych 12 miesięcy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy lub rak przewodowy in situ).
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni lub niecałkowicie zagojone nacięcie chirurgiczne przed rozpoczęciem terapii.