AZD8055 für Erwachsene mit wiederkehrenden Gliomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten mit histologisch nachgewiesenen malignen primären Gliomen, die nach Strahlentherapie eine fortschreitende Erkrankung aufweisen, kommen für dieses Protokoll infrage. Dazu gehören Glioblastom (GBM), Gliosarkom, anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches gemischtes Oligoastrozytom (AMO) und malignes Gliom/Astrozytom NOS. Darüber hinaus sind Patienten mit progressiven niedriggradigen Gliomen und Patienten mit infiltrativen Hirnstammgliomen, die eher radiologisch als durch Biopsie diagnostiziert wurden, förderfähig.
• Bei den Patienten muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein MRT-Scan durchgeführt werden, und sie müssen mindestens 5 Tage lang eine feste Steroiddosis erhalten. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist eine neue Ausgangs-MRT erforderlich.

• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines wiederkehrenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, kommen für den nicht-chirurgischen Arm in Frage, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

  1. Patienten sind vier Wochen nach der Operation förderfähig, wenn sie sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben.

  2. Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung postoperativ am besten beurteilen zu können, sollte ein MRT durchgeführt werden:

     • spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder
     • mindestens 4 Wochen nach der Operation und
     • innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung und
     • auf einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage.

Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist eine neue Ausgangs-MRT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich.

• Die Patienten müssen eine vorherige Strahlentherapie versagt haben.
• Alle Patienten oder ihr zuvor benannter Datenschutzbeauftragter (wenn der Patient vom behandelnden Arzt als kognitiv beeinträchtigt oder fraglich derart beeinträchtigt eingestuft wird, dass die Fähigkeit des Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben, fraglich ist) müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie es sind sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sein.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein und eine Lebenserwartung von > 8 Wochen haben.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben.
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von der Strahlentherapie entfernt sein. Darüber hinaus müssen die Patienten mindestens 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen, 4 Wochen von Temozolomid, 3 Wochen von Procarbazin, 2 Wochen von Vincristin und 2 Wochen von der letzten Bevacizumab-Gabe entfernt sein. Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von anderen zytotoxischen Therapien entfernt sein, die oben nicht aufgeführt sind, und 2 Wochen von nicht-zytotoxischen Wirkstoffen (z. B. Interferon, Tamoxifen), einschließlich Prüfsubstanzen. Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle Toxizitäten aus früheren Therapien auf CTCAE kleiner oder gleich Grad 1 behoben werden.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben (WBC größer oder gleich 3.000/microL, ANC größer als oder gleich 1.500/mm(3), Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm(3) und Hämoglobin größer als oder gleich 9 g/dl), adäquate Leberfunktion (AST, ALT und alkalische Phosphatase 2,5 kleiner oder gleich ULN und Bilirubin kleiner oder gleich 1,5-facher ULN) und adäquate Nierenfunktion (Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 des ULN und/oder der Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 cc/min (berechnet nach Cockcroft-Gault) vor Therapiebeginn. Die Patienten müssen außerdem einen Kaliumspiegel im Serum von mindestens 3,5 mmol/l, einen Magnesiumspiegel von mindestens 0,75 mmol/l und einen Kalziumspiegel im normalen Bereich haben; Ergänzung ist erlaubt. In Fällen, in denen das Serumkalzium unter dem normalen Bereich liegt, wären 2 Optionen verfügbar: 1) das für Albumin angepasste Kalzium ist zu erhalten und den gemessenen Serumwert zu ersetzen. Der Ausschluss soll dann auf der Grundlage der um Albuminwerte bereinigten Unterschreitung der Normgrenze erfolgen. 2) Bestimmen Sie den Gehalt an ionisiertem Calcium. Ein Ausschluss ist dann zu begründen, wenn diese ionisierten Calciumspiegel trotz Supplementierung außerhalb des Normbereichs liegen. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.
• Die Patienten dürfen entweder keine Steroide erhalten oder mindestens fünf Tage vor der Registrierung eine stabile Steroiddosis erhalten haben.
• Diese Studie wurde entwickelt, um Frauen und Minderheiten einzubeziehen, war jedoch nicht darauf ausgelegt, Unterschiede in den Interventionseffekten zu messen. Männer und Frauen werden unabhängig vom Geschlecht rekrutiert. Kein Ausschluss aus dieser Studie erfolgt aufgrund der Rasse. Minderheiten werden aktiv zur Teilnahme angeworben.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (Kondome) zu verwenden.

• Weibliche Patientinnen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen :

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn mit einer QTc von weniger als oder gleich 470 ms durchgeführt werden muss.
• Die Patienten müssen eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion haben (LVEF größer oder gleich 55 % oder normal nach den Kriterien des NIH Clinical Center).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes signifikante aktive hepatische, renale, pulmonale oder psychiatrische Erkrankungen haben, sind nicht förderfähig.
• Vorbehandlung mit AZD8055 oder AZD2014.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von AZD8055 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD8055.
• Klinisch signifikantes kardiovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Vena-Cava-Superior-Syndrom (SVC), Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzerkrankungen größer oder gleich 2 innerhalb von 6 Monaten vor Eintritt; oder Vorliegen einer Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.
• Hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken und anderer Blutungen des Zentralnervensystems in den vorangegangenen 6 Monaten, die nicht im Zusammenhang mit einer Gliomoperation standen. Vorgeschichte einer intratumoralen Blutung ist kein Ausschlusskriterium; Patienten mit vorangegangenen intratumoralen Blutungen in der Anamnese müssen sich jedoch einer Kopf-CT ohne Kontrastmittel unterziehen, um eine akute Blutung auszuschließen.
• Ventrikuläre Arrhythmien, die eine Dauertherapie erfordern, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt. Medikamentös kontrolliertes Vorhofflimmern ist nicht ausgeschlossen. Patienten mit signifikanten EKG-Anomalien wie komplettem Linksschenkelblock und Herzblock dritten Grades sind nicht teilnahmeberechtigt.
• QTc-Verlängerung mit anderen Medikamenten, die das Absetzen dieses Medikaments erforderten.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren.
• QTc mit nicht messbarer Bazett-Korrektur oder > 470 ms im Screening-EKG. (Hinweis: Wenn ein Proband im Screening-EKG ein QTc-Intervall von > 470 ms aufweist, kann das Screen-EKG zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Die durchschnittliche QTc aus den drei Screening-EKGs muss kleiner oder gleich 470 ms sein, damit der Proband für die Studie geeignet ist. Patienten, die ein Medikament erhalten, bei dem das Risiko einer QTc-Verlängerung besteht, werden ausgeschlossen, wenn QTc größer oder gleich 460 ms ist.
• Jede gleichzeitige Medikation, die QTc-Verlängerung verursachen oder Torsades de Pointes-Medikamente induzieren kann, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht abgesetzt werden können, ist erlaubt; muss jedoch genau überwacht werden.
• Begleitmedikationen, die mäßige oder starke Induktoren der CYP3A4- oder CYP2C8-Funktion sind (mit Ausnahme von Dexamethason), sind innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor oder während der Behandlung mit AZD8055 nicht zulässig.
• Patienten mit unkontrollierter Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie (Nüchternzustand) trotz lipidsenkender Therapie.
• Patienten mit manifestem Diabetes mellitus Typ 1 und Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 oder Kortikosteroid-induzierter Hyperglykämie trotz optimaler Therapie.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen oder erhebliche gastrointestinale Beeinträchtigungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Resorption von AZD8055 erheblich beeinträchtigen würden, einschließlich der Fähigkeit, die Tablette im Ganzen zu schlucken.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C oder HIV unter antiretroviralen Medikamenten (Tests sind für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich).
• Andere begleitende Krebstherapie außer Kortikosteroiden.
• Patienten mit einer peripheren Neuropathie CTCAE > 1 in den letzten 4 Wochen oder aktiven Muskelerkrankungen (einschließlich Dermatomyositis, Polymyositis, Einschlusskörperchen-Myositis, Muskeldystrophie und metabolischer Myopathie) oder Myopathie in der Familienanamnese.
• Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung, einschließlich Glomerulonephritis, nephritischem Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renaler tubulärer Azidose.
• Nachweis einer aktiven Infektion oder aktiver Blutungsdiathesen.
• Patienten mit einer anormalen LVEF im Echokardiogramm zu Studienbeginn.
• Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an einer bösartigen Erkrankung (außer ihrem malignen Gliom) leiden, die in den letzten 12 Monaten behandelt werden musste und/oder voraussichtlich in den nächsten 12 Monaten behandelt werden muss (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ im Gebärmutterhals). oder duktales Karzinom in situ).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder unvollständig verheilter chirurgischer Schnitt vor Beginn der Therapie.