AZD8055 voor volwassenen met terugkerende gliomen

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten met histologisch bewezen maligne primaire gliomen die na radiotherapie progressieve ziekte vertonen, komen in aanmerking voor dit protocol. Deze omvatten glioblastoom (GBM), gliosarcoom, anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO), anaplastisch gemengd oligoastrocytoom (AMO) en kwaadaardig glioom/astrocytoom NOS. Bovendien komen patiënten met progressieve laaggradige gliomen en patiënten met infiltratieve hersenstamgliomen, die radiografisch worden gediagnosticeerd in plaats van door biopsie, in aanmerking.
• Patiënten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding een MRI-scan laten maken en gedurende minimaal 5 dagen een vaste dosis steroïden gebruiken. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline-MRI vereist.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking voor de niet-chirurgische arm zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  1. Patiënten komen vier weken na de operatie in aanmerking als ze zijn hersteld van de gevolgen van de operatie.

  2. Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen voor de studie. Om de omvang van de resterende ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te beoordelen, moet een MRI worden uitgevoerd:

     • niet later dan 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of
     • ten minste 4 weken na de operatie, en
     • binnen 14 dagen na aanmelding, en
     • op een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen.

Als de 96-uurs scan meer dan 14 dagen voor registratie is, moet de scan worden herhaald. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe basislijn-MRI vereist op een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen.

• Patiënten moeten eerdere bestralingstherapie hebben gefaald.
• Alle patiënten of hun eerder aangewezen gegevensbeschermingsautoriteit (als de behandelend arts oordeelt dat de patiënt cognitief gehandicapt is of twijfelachtig zodanig gehandicapt dat het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven twijfelachtig is) moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen waarin staat dat ze zijn bewust van het onderzoekende karakter van dit onderzoek.
• Patiënten moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar en een levensverwachting van > 8 weken hebben.
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus hebben van meer dan of gelijk aan 60.
• Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van bestralingstherapie. Bovendien moeten patiënten ten minste 6 weken verwijderd zijn van nitrosourea, 4 weken van temozolomide, 3 weken van procarbazine, 2 weken van vincristine en 2 weken van de laatste toediening van bevacizumab. Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van andere cytotoxische therapieën die hierboven niet zijn vermeld en 2 weken voor niet-cytotoxische middelen (bijv. interferon, tamoxifen) inclusief onderzoeksmiddelen. Met uitzondering van alopecia moeten alle toxiciteiten van eerdere therapieën worden opgelost tot CTCAE lager dan of gelijk aan graad 1.
• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben (WBC groter dan of gelijk aan 3.000/microL, ANC groter dan of gelijk aan 1.500/mm(3), aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm(3), en hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 gm/dl), adequate leverfunctie (ASAT, ALAT en alkalische fosfatase 2,5 minder dan of gelijk aan ULN en bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer ULN), en adequate nierfunctie (creatinine minder dan of gelijk aan 1,5 maal ULN en/of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 cc/min berekend door Cockcroft-Gault) voordat met de therapie wordt begonnen. Patiënten moeten ook een serumkalium van meer dan of gelijk aan 3,5 mmol/L, magnesium van meer dan of gelijk aan 0,75 mmol/L en calciumspiegels binnen normale niveaus hebben; suppletie is toegestaan. In gevallen waarin het serumcalcium onder het normale bereik ligt, zijn er 2 opties beschikbaar: 1) het calcium aangepast voor albumine moet worden verkregen en vervangen door de gemeten serumwaarde. Uitsluiting vindt dan plaats op basis van de gecorrigeerde albuminewaarden onder de normaalgrens. 2) Bepaal de niveaus van geïoniseerd calcium. Uitsluiting is dan gebaseerd als deze geïoniseerde calciumspiegels ondanks suppletie buiten het normale bereik liggen. Deze tests moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd. Geschiktheidsniveau voor hemoglobine kan worden bereikt door transfusie.
• Patiënten mogen ofwel geen steroïden krijgen, ofwel een stabiele dosis steroïden gebruiken gedurende ten minste vijf dagen voorafgaand aan registratie.
• Deze studie was opgezet om vrouwen en minderheden op te nemen, maar was niet ontworpen om verschillen in interventie-effecten te meten. Mannen en vrouwen zullen worden aangeworven zonder voorkeur voor geslacht. Er is geen uitsluiting van deze studie op basis van ras. Minderheden zullen actief worden geworven om deel te nemen.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (condooms) te gebruiken.

• Vrouwelijke patiënten dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, geen borstvoeding te geven en een negatieve zwangerschapstest te ondergaan voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als ze bij screening aan een van de volgende criteria voldoen: :

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
• Een elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, uit te voeren binnen 2 weken na deelname aan de proef, met een QTc van minder dan of gelijk aan 470 msec.
• Patiënten moeten een normale linkerventrikelejectiefractie hebben (LVEF groter dan of gelijk aan 55% of normaal volgens de criteria van het NIH Clinical Center).

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die volgens de behandelend arts significante actieve lever-, nier-, long- of psychiatrische aandoeningen hebben, komen niet in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met AZD8055 of AZD2014.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of hulpstoffen van AZD8055 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD8055.
• Klinisch significant cardiovasculair voorval (bijv. myocardinfarct, angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, superieur vena cava-syndroom (SVC), New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartziekte groter dan of gelijk aan 2 binnen 6 maanden voor binnenkomst; of aanwezigheid van een hartaandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op ventriculaire aritmie verhoogt.
• Hemorragische of ischemische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen en andere bloedingen van het centrale zenuwstelsel in de voorgaande 6 maanden die niet gerelateerd waren aan glioomchirurgie. Geschiedenis van eerdere intratumorale bloedingen is geen uitsluitingscriterium; patiënten met een voorgeschiedenis van intratumorale bloedingen moeten echter een niet-contrastkop-CT ondergaan om acuut bloed uit te sluiten.
• Ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie binnen 12 maanden vóór aanvang van het onderzoek. Boezemfibrilleren, onder controle gehouden met medicatie is niet uitgesloten. Patiënten met significante ECG-afwijkingen zoals een volledig linkerbundelblok en derdegraads hartblok komen niet in aanmerking.
• QTc-verlenging met andere medicijnen waarvoor stopzetting van die medicatie nodig was.
• Congenitaal lang QT-syndroom of 1e graads familielid met onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar.
• QTc met Bazett-correctie die onmeetbaar is, of >470 msec bij screening-ECG. (Opmerking: als een proefpersoon een QTc-interval van >470 msec heeft op het screenings-ECG, kan het scherm-ECG twee keer worden herhaald (met een tussenpoos van ten minste 24 uur). De gemiddelde QTc van de drie screening-ECG's moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 470 msec om de proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek. Patiënten die een geneesmiddel krijgen dat een risico op QTc-verlenging heeft, worden uitgesloten als QTc groter is dan of gelijk is aan 460 msec.
• Alle gelijktijdige medicatie die QTc-verlenging kan veroorzaken of torsades de pointes kan induceren. Geneesmiddelen die naar de mening van de onderzoeker niet kunnen worden stopgezet, zijn toegestaan; moet echter nauwlettend worden gevolgd.
• Gelijktijdige medicatie die matige of krachtige inductoren van de CYP3A4- of CYP2C8-functie zijn (met uitzondering van dexamethason) zijn niet toegestaan ​​binnen de gespecificeerde wash-out-periodes voorafgaand aan of tijdens de behandeling met AZD8055.
• Patiënten met ongecontroleerde hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie (nuchtere toestand) ondanks lipidenverlagende therapie.
• Patiënten met manifeste diabetes mellitus type 1 en patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 of door corticosteroïden geïnduceerde hyperglykemie ondanks optimale therapie.
• Ongevoelige misselijkheid en braken of significante gastro-intestinale stoornissen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die de absorptie van AZD8055 aanzienlijk zouden beïnvloeden, inclusief het vermogen om de tablet in zijn geheel door te slikken.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze actieve hepatitis B of C of HIV hebben die antiretrovirale middelen gebruiken (testen is niet vereist om deel te nemen aan de studie).
• Andere gelijktijdige antikankerbehandelingen behalve corticosteroïden.
• Patiënten met een perifere neuropathie CTCAE > 1 in de voorafgaande 4 weken of actieve spierziekten (waaronder dermatomyositis, polymyositis, inclusielichaammyositis, spierdystrofie en metabole myopathie) of familiegeschiedenis van myopathie.
• Patiënten met een reeds bestaande nierziekte, waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.
• Bewijs van actieve infectie of actieve bloedingsdiathesen.
• Patiënten met een abnormale LVEF op echocardiogram bij baseline.
• Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten van wie bekend is dat ze een maligniteit hebben (anders dan hun maligne glioom) waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 12 maanden en/of die naar verwachting in de komende 12 maanden behandeling nodig zullen hebben (behalve niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ in de cervix of ductaal carcinoom in situ).
• Grote operatie binnen 4 weken of onvolledig genezen chirurgische incisie vóór aanvang van de therapie.