AZD8055 para adultos con gliomas recurrentes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes con gliomas primarios malignos comprobados histológicamente que tienen enfermedad progresiva después de la radioterapia serán elegibles para este protocolo. Estos incluyen glioblastoma (GBM), gliosarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) y glioma/astrocitoma maligno NOS. Además, serán elegibles los pacientes con gliomas progresivos de bajo grado y pacientes con gliomas infiltrantes del tronco encefálico, diagnosticados por radiografía en lugar de por biopsia.
• Los pacientes deben tener una resonancia magnética realizada dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis fija de esteroides durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética de referencia.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles para el brazo no quirúrgico siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  1. Los pacientes serán elegibles cuatro semanas después de la cirugía si se han recuperado de los efectos de la cirugía.

  2. La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética:

     • a más tardar 96 horas en el postoperatorio inmediato o
     • al menos 4 semanas después de la operación, y
     • dentro de los 14 días posteriores al registro, y
     • con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.

Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética inicial con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.

• Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa.
• Todos los pacientes o su DPA previamente designado (si el médico tratante considera que el paciente tiene una discapacidad cognitiva o una discapacidad cuestionable de tal manera que la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado es cuestionable) deben firmar un consentimiento informado que indique que están consciente de la naturaleza investigativa de este estudio.
• Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años, y deben tener una expectativa de vida > 8 semanas.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de radioterapia. Además, los pacientes deben tener al menos 6 semanas de nitrosoureas, 4 semanas de temozolomida, 3 semanas de procarbazina, 2 semanas de vincristina y 2 semanas de la última administración de bevacizumab. Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de otras terapias citotóxicas no enumeradas anteriormente y 2 semanas para agentes no citotóxicos (p. ej., interferón, tamoxifeno), incluidos los agentes en investigación. Con la excepción de la alopecia, todas las toxicidades de terapias anteriores deben resolverse a CTCAE menor o igual a grado 1.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (WBC mayor o igual a 3000/microL, ANC mayor o igual a 1500/mm(3), recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm(3) y hemoglobina mayor a o igual a 9 gm/dl), adecuada función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina 2,5 menor o igual al LSN y bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el LSN), y adecuada función renal (creatinina menor o igual a 1,5 veces ULN y/o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 cc/min calculado por Cockcroft-Gault) antes de iniciar la terapia. Los pacientes también deben tener potasio sérico mayor o igual a 3,5 mmol/L, magnesio mayor o igual a 0,75 mmol/L y niveles de calcio dentro de los niveles normales; se permite la suplementación. En los casos en que el calcio sérico esté por debajo del rango normal, habría 2 opciones disponibles: 1) se debe obtener el calcio ajustado para la albúmina y sustituirlo por el valor sérico medido. La exclusión se basará entonces en los valores ajustados de albúmina que caigan por debajo del límite normal. 2) Determinar los niveles de calcio ionizado. Entonces, la exclusión debe basarse si estos niveles de calcio ionizado están fuera del rango normal a pesar de la suplementación. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.
• Los pacientes no deben recibir esteroides o deben tener una dosis estable de esteroides durante al menos cinco días antes del registro.
• Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (preservativos).

• Las pacientes deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección :

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que se realizará dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al ensayo con QTc menor o igual a 470 mseg.
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal (FEVI mayor o igual al 55 % o normal según los criterios del Centro Clínico NIH).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes que, a juicio del médico tratante, tengan enfermedades hepáticas, renales, pulmonares o psiquiátricas activas significativas no son elegibles.
• Tratamiento previo con AZD8055 o AZD2014.
• Antecedentes de hipersensibilidad a activos o excipientes de AZD8055 o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD8055.
• Evento cardiovascular clínicamente significativo (p. infarto de miocardio, angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, síndrome de la vena cava superior (SVC), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 en los 6 meses anteriores al ingreso; o presencia de enfermedad cardiaca que, a juicio del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.
• Accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico, incluidos los ataques isquémicos transitorios y otras hemorragias del sistema nervioso central en los 6 meses anteriores que no se relacionaron con la cirugía de glioma. La historia de sangrado intratumoral previo no es un criterio de exclusión; sin embargo, los pacientes con antecedentes de hemorragia intratumoral previa deben someterse a una TC de cráneo sin contraste para descartar hemorragia aguda.
• Arritmias ventriculares que requieren terapia continua o taquicardia ventricular sostenida asintomática dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio. No se excluye la fibrilación auricular, controlada con medicación. Los pacientes con anomalías significativas en el ECG, como bloqueo completo del haz izquierdo y bloqueo cardíaco de tercer grado, no son elegibles.
• Prolongación del intervalo QTc con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.
• Síndrome de QT largo congénito o familiar de 1er grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años.
• QTc con corrección de Bazett que no es medible, o >470 mseg en el ECG de detección. (Nota: si un sujeto tiene un intervalo QTc >470 mseg en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia). El QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser menor o igual a 470 ms para que el sujeto sea elegible para el estudio. Se excluyen los pacientes que están recibiendo un fármaco que tiene riesgo de prolongación del QTc si el QTc es mayor o igual a 460 mseg.
• Se permite cualquier medicación concurrente que pueda causar prolongación del intervalo QTc o inducir Torsades de Pointes, que en opinión del investigador no se pueda suspender; sin embargo, debe ser monitoreado de cerca.
• Los medicamentos concomitantes que son inductores moderados o potentes de la función CYP3A4 o CYP2C8 (a excepción de la dexametasona) no están permitidos dentro de los períodos de lavado especificados antes o durante el tratamiento con AZD8055.
• Pacientes con hipercolesterolemia no controlada o hipertrigliceridemia (estado de ayuno) a pesar del tratamiento hipolipemiante.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 manifiesta y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlada o hiperglucemia inducida por corticosteroides a pesar de la terapia óptima.
• Náuseas y vómitos refractarios o deterioro gastrointestinal significativo, a juicio del investigador, que afectaría significativamente la absorción de AZD8055, incluida la capacidad de tragar la tableta entera.
• Pacientes que se sabe que tienen hepatitis B o C activa o VIH en antirretrovirales (no se requiere prueba para ingresar al estudio).
• Otra terapia anticancerígena concomitante excepto corticosteroides.
• Pacientes con neuropatía periférica CTCAE > 1 en las 4 semanas previas o enfermedades musculares activas (incluyendo dermatomiositis, polimiositis, miositis por cuerpos de inclusión, distrofia muscular y miopatía metabólica) o antecedentes familiares de miopatía.
• Pacientes con enfermedad renal preexistente incluyendo glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.
• Evidencia de infección activa o diátesis hemorrágica activa.
• Pacientes con una FEVI anormal en el ecocardiograma al inicio del estudio.
• Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando.
• Pacientes que se sabe que tienen una neoplasia maligna (aparte de su glioma maligno) que ha requerido tratamiento en los últimos 12 meses y/o se espera que requiera tratamiento en los próximos 12 meses (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ en el cuello uterino o carcinoma ductal in situ).
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o incisión quirúrgica cicatrizada de manera incompleta antes de comenzar la terapia.