AZD8055 til voksne med tilbagevendende gliomer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter med histologisk påviste maligne primære gliomer, som har progressiv sygdom efter strålebehandling, vil være berettiget til denne protokol. Disse omfatter glioblastom (GBM), gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) og malignt gliom/astrocytom NOS. Derudover vil patienter med progressive lavgradige gliomer og patienter med infiltrative hjernestammegliomer, diagnosticeret radiografisk snarere end ved biopsi, være berettigede.
• Patienter skal have foretaget en MR-scanning inden for 14 dage før registrering og på en fast dosis af steroider i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, er en ny baseline MR påkrævet.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller fremadskridende tumor, vil være berettiget til den ikke-kirurgiske arm, så længe alle følgende forhold gør sig gældende:

  1. Patienter vil være berettiget fire uger efter operationen, hvis de er kommet sig over virkningerne af operationen.

  2. Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af den resterende sygdom postoperativt, bør der foretages en MR:

     • senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller
     • mindst 4 uger postoperativt, og
     • inden for 14 dage efter registrering, og
     • på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.

Hvis 96 timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.

• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling.
• Alle patienter eller deres tidligere udpegede DPA (hvis patienten af ​​den behandlende læge vurderes at være kognitivt svækket eller tvivlsomt svækket på en sådan måde, at patientens evne til at give informeret samtykke er tvivlsom) skal underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er klar over undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
• Patienter skal være over eller lig med 18 år og skal have en forventet levetid > 8 uger.
• Patienter skal have en Karnofsky-præstationsstatus på mere end eller lig med 60.
• Patienter skal være mindst 4 uger fra strålebehandling. Derudover skal patienterne være mindst 6 uger fra nitrosoureas, 4 uger fra temozolomid, 3 uger fra procarbazin, 2 uger fra vincristin og 2 uger fra sidste bevacizumab administration. Patienter skal være mindst 4 uger fra andre cytotoksiske behandlinger, der ikke er anført ovenfor, og 2 uger for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon, tamoxifen) inklusive undersøgelsesmidler. Med undtagelse af alopeci bør alle toksiciteter fra tidligere behandlinger forsvinde til CTCAE mindre end eller lig med grad 1.
• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (WBC større end eller lig med 3.000/mikroL, ANC større end eller lig med 1.500/mm(3), trombocyttal på større end eller lig med 100.000/mm(3) og hæmoglobin større end eller lig med 9 gm/dl), tilstrækkelig leverfunktion (AST, ALAT og alkalisk fosfatase 2,5 mindre end eller lig med ULN og bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN) og tilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN og/eller kreatininclearance større end eller lig med 50 cc/min, beregnet af Cockcroft-Gault), før behandlingen påbegyndes. Patienter skal også have serumkalium større end eller lig med 3,5 mmol/L, magnesium større end eller lig med 0,75 mmol/L og calciumniveauer inden for normale niveauer; tilskud er tilladt. I tilfælde, hvor serumcalcium er under normalområdet, vil der være 2 muligheder: 1) Calcium justeret for albumin skal opnås og erstatte den målte serumværdi. Udelukkelsen skal så baseres på, at den korrigerede for albuminværdier falder under normalgrænsen. 2) Bestem niveauet af ioniseret calcium. Udelukkelse skal så baseres, hvis disse ioniserede calciumniveauer er uden for normalområdet trods tilskud. Disse tests skal udføres inden for 14 dage før registrering. Berettigelsesniveauet for hæmoglobin kan nås ved transfusion.
• Patienter må enten ikke få steroider eller være på en stabil dosis af steroider i mindst fem dage før registrering.
• Denne undersøgelse var designet til at inkludere kvinder og minoriteter, men var ikke designet til at måle forskelle i interventionseffekter. Mænd og kvinder vil blive rekrutteret uden præference for køn. Ingen udelukkelse fra denne undersøgelse vil være baseret på race. Minoriteter vil aktivt blive rekrutteret til at deltage.
• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (kondomer).

• Kvindelige patienter bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening :

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Et elektrokardiogram (EKG) med 12 afledninger, der skal udføres inden for 2 uger efter forsøgets start med QTc mindre end eller lig med 470 msek.
• Patienter skal have en normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF større end eller lig med 55 % eller normal ifølge NIH Clinical Center-kriterier).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse har betydelige aktive lever-, nyre-, lunge- eller psykiatriske sygdomme, er udelukket.
• Forudgående behandling med AZD8055 eller AZD2014.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive stoffer eller hjælpestoffer af AZD8055 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD8055.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse (f. myokardieinfarkt, angina pectoris, koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesygdomme større end eller lig med 2 inden for 6 måneder før indtræden; eller tilstedeværelse af hjertesygdom, der efter investigatorens opfattelse øger risikoen for ventrikulær arytmi.
• Hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald og anden blødning fra centralnervesystemet i de foregående 6 måneder, som ikke var relateret til gliomkirurgi. Anamnese med tidligere intratumoral blødning er ikke et eksklusionskriterie; Patienter med tidligere intratumoral blødning i anamnesen skal dog gennemgå en ikke-kontrast-CT for at udelukke akut blod.
• Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi inden for 12 måneder før studiestart. Atrieflimren, kontrolleret på medicin er ikke udelukket. Patienter med betydelige EKG-abnormiteter såsom komplet venstre bundtblok og tredjegrads hjerteblok er ikke kvalificerede.
• QTc-forlængelse med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin.
• Medfødt langt QT-syndrom eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år.
• QTc med Bazetts korrektion, der er umålelig, eller >470 msek på screening-EKG. (Bemærk: Hvis et forsøgsperson har et QTc-interval >470 msek på screening-EKG, kan screen-EKG'et gentages to gange (mindst 24 timers mellemrum). Den gennemsnitlige QTc fra de tre screenings-EKG'er skal være mindre end eller lig med 470 msek, for at forsøgspersonen er kvalificeret til undersøgelsen. Patienter, der får et lægemiddel, der har en risiko for QTc-forlængelse, udelukkes, hvis QTc er større end eller lig med 460 msek.
• Enhver samtidig medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse eller inducere Torsades de Pointes-lægemidler, som efter investigatorens mening ikke kan afbrydes, er tilladt; skal dog overvåges nøje.
• Samtidig medicin, der er moderate eller potente inducere af CYP3A4- eller CYP2C8-funktionen (med undtagelse af dexamethason), er ikke tilladt inden for de specificerede udvaskningsperioder før eller under behandling med AZD8055.
• Patienter med ukontrolleret hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi (fastende tilstand) på trods af lipidsænkende behandling.
• Patienter med manifest diabetes mellitus type 1 og patienter med ukontrolleret diabetes mellitus type 2 eller kortikosteroid-induceret hyperglykæmi trods optimal behandling.
• Refraktær kvalme og opkastning eller betydelig gastrointestinal svækkelse, som vurderet af investigator, som ville påvirke absorptionen af ​​AZD8055 signifikant, herunder evnen til at sluge tabletten hel.
• Patienter, der vides at have aktiv hepatitis B eller C eller HIV på antiretrovirale midler (test er ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen).
• Anden samtidig anti-cancerbehandling undtagen kortikosteroider.
• Patienter med en perifer neuropati CTCAE > 1 i de foregående 4 uger eller aktive muskelsygdomme (inklusive dermatomyositis, polymyositis, inklusionskropsmyositis, muskeldystrofi og metabolisk myopati) eller familiehistorie med myopati.
• Patienter med allerede eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
• Bevis på aktiv infektion eller aktive blødningsdiateser.
• Patienter med en unormal LVEF på ekkokardiogram ved baseline.
• Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.
• Patienter, der vides at have en malignitet (andre end deres ondartede gliom), som har krævet behandling inden for de sidste 12 måneder og/eller forventes at kræve behandling inden for de næste 12 måneder (bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ).
• Større operation inden for 4 uger eller ufuldstændigt helet kirurgisk snit før påbegyndelse af behandlingen.