AZD8055 för vuxna med återkommande gliom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter med histologiskt bevisade maligna primära gliom som har progressiv sjukdom efter strålbehandling kommer att vara berättigade till detta protokoll. Dessa inkluderar glioblastom (GBM), gliosarkom, anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO), anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AMO) och malignt gliom/astrocytom NOS. Dessutom kommer patienter med progressiva låggradiga gliom och patienter med infiltrativa hjärnstammsgliom, diagnostiserade radiografiskt snarare än genom biopsi, att vara berättigade.
• Patienter måste genomgå en MR-undersökning inom 14 dagar före registrering och på en fast dos av steroider i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny baslinje-MRT.

• Patienter som nyligen har genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade till den icke-kirurgiska armen så länge alla följande villkor gäller:

  1. Patienter kommer att vara berättigade fyra veckor efter operationen om de har återhämtat sig från effekterna av operationen.

  2. Återstående sjukdom efter resektion av återkommande tumör är inte obligatoriskt för berättigande till studien. För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en MRT göras:

     • senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller
     • minst 4 veckor efter operationen, och
     • inom 14 dagar efter registrering, och
     • på en stabil steroiddos i minst 5 dagar.

Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny baslinje-MRT på en stabil steroiddos i minst 5 dagar.

• Patienter måste ha misslyckats tidigare med strålbehandling.
• Alla patienter eller deras tidigare utsedda DPA (om patienten av den behandlande läkaren bedöms vara kognitivt nedsatt eller tvivelaktigt nedsatt på ett sådant sätt att patientens förmåga att ge informerat samtycke kan ifrågasättas) måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medveten om denna studies undersökande karaktär.
• Patienterna måste vara äldre än eller lika med 18 år och måste ha en förväntad livslängd > 8 veckor.
• Patienter måste ha en Karnofsky-prestationsstatus som är större än eller lika med 60.
• Patienter måste vara minst 4 veckor från strålbehandling. Dessutom måste patienterna vara minst 6 veckor från nitrosoureas, 4 veckor från temozolomid, 3 veckor från prokarbazin, 2 veckor från vinkristin och 2 veckor från senaste administrering av bevacizumab. Patienter måste vara minst 4 veckor från andra cytotoxiska behandlingar som inte anges ovan och 2 veckor för icke-cytotoxiska medel (t.ex. interferon, tamoxifen) inklusive utredningsmedel. Med undantag för alopeci bör alla toxiciteter från tidigare behandlingar lösas till CTCAE mindre än eller lika med grad 1.
• Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion (WBC större än eller lika med 3 000/mikroL, ANC större än eller lika med 1 500/mm(3), trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm(3) och hemoglobin större än eller lika med 9 gm/dl), adekvat leverfunktion (ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas 2,5 mindre än eller lika med ULN och bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN), och adekvat njurfunktion (kreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN och/eller kreatininclearance större än eller lika med 50 cc/min beräknat av Cockcroft-Gault) innan behandlingen påbörjas. Patienter måste också ha serumkalium högre än eller lika med 3,5 mmol/L, magnesium större än eller lika med 0,75 mmol/L och kalciumnivåer inom normala nivåer; tillägg är tillåtet. I de fall serumkalcium är under det normala intervallet, skulle 2 alternativ vara tillgängliga: 1) kalcium justerat för albumin ska erhållas och ersätta det uppmätta serumvärdet. Uteslutning ska då baseras på att justering för albuminvärden understiger normalgränsen. 2) Bestäm nivåerna av joniserat kalcium. Uteslutning ska då baseras om dessa joniserade kalciumnivåer är utanför normalområdet trots tillskott. Dessa tester måste utföras inom 14 dagar före registrering. Behörighetsnivån för hemoglobin kan nås genom transfusion.
• Patienter får antingen inte få steroider eller vara på en stabil dos av steroider i minst fem dagar före registrering.
• Denna studie var utformad för att inkludera kvinnor och minoriteter, men var inte utformad för att mäta skillnader i interventionseffekter. Manar och kvinnor kommer att rekryteras utan att kön prioriteras. Inget undantag från denna studie kommer att baseras på ras. Minoriteter kommer aktivt att rekryteras för att delta.
• Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (kondomer).

• Kvinnliga patienter bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening :

  • Postmenopausal definieras som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
• Ett elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) som ska utföras inom 2 veckor efter att försöket påbörjats med QTc mindre än eller lika med 470 msek.
• Patienterna måste ha normal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF större än eller lika med 55 % eller normalt enligt NIH Clinical Centers kriterier).

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som enligt den behandlande läkarens uppfattning har betydande aktiva lever-, njur-, lung- eller psykiatriska sjukdomar är ej behöriga.
• Tidigare behandling med AZD8055 eller AZD2014.
• Historik med överkänslighet mot aktiva eller hjälpämnen av AZD8055 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD8055.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, angina pectoris, kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsjukdomar större än eller lika med 2 inom 6 månader före inträde; eller förekomst av hjärtsjukdom som, enligt utredarens uppfattning, ökar risken för ventrikulär arytmi.
• Hemorragisk eller ischemisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker och andra blödningar från centrala nervsystemet under de föregående 6 månaderna som inte var relaterade till gliomkirurgi. Historik med tidigare intratumoral blödning är inte ett uteslutningskriterie; Patienter med tidigare intratumoral blödning i anamnesen måste dock genomgå en icke-kontrast-CT för att utesluta akut blod.
• Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi inom 12 månader innan studiestart. Förmaksflimmer, kontrollerat på läkemedel är inte uteslutet. Patienter med betydande EKG-avvikelser såsom fullständigt vänster buntblock och tredje gradens hjärtblock är inte berättigade.
• QTc-förlängning med andra mediciner som krävde utsättning av den medicinen.
• Medfödd långt QT-syndrom eller 1:a gradens släkting med oförklarlig plötslig död under 40 år.
• QTc med Bazetts korrigering som är omätbar, eller >470 msek på screening-EKG. (Obs: Om en patient har ett QTc-intervall >470 msek på screening-EKG, kan screen-EKG:et upprepas två gånger (med minst 24 timmars mellanrum). Den genomsnittliga QTc från de tre screening-EKG:n måste vara mindre än eller lika med 470 msek för att försökspersonen ska vara berättigad till studien. Patienter som får ett läkemedel som har risk för QTc-förlängning exkluderas om QTc är större än eller lika med 460 msek.
• Alla samtidiga läkemedel som kan orsaka QTc-förlängning eller inducera Torsades de Pointes-läkemedel som enligt utredaren inte kan avbrytas är tillåtna; måste dock övervakas noggrant.
• Samtidig medicinering som är måttliga eller potenta inducerare av CYP3A4- eller CYP2C8-funktionen (med undantag för dexametason) är inte tillåtna inom de angivna tvättningsperioderna före eller under behandling med AZD8055.
• Patienter med okontrollerad hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi (fastande tillstånd) trots lipidsänkande behandling.
• Patienter med manifest diabetes mellitus typ 1 och patienter med okontrollerad diabetes mellitus typ 2 eller kortikosteroidinducerad hyperglykemi trots optimal behandling.
• Refraktärt illamående och kräkningar eller betydande gastrointestinal funktionsnedsättning, enligt bedömningen av utredaren, som signifikant skulle påverka absorptionen av AZD8055, inklusive förmågan att svälja tabletten hel.
• Patienter som är kända för att ha aktiv hepatit B eller C eller HIV på antiretrovirala medel (testning krävs inte för att delta i studien).
• Annan samtidig anticancerbehandling förutom kortikosteroider.
• Patienter med en perifer neuropati CTCAE > 1 under de senaste 4 veckorna eller aktiva muskelsjukdomar (inklusive dermatomyosit, polymyosit, inklusionskroppsmyosit, muskeldystrofi och metabol myopati) eller familjehistoria med myopati.
• Patienter med redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos.
• Bevis på aktiv infektion eller aktiva blödningsdiateser.
• Patienter med en onormal LVEF på ekokardiogram vid baslinjen.
• Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar.
• Patienter som är kända för att ha en malignitet (annan än deras maligna gliom) som har krävt behandling under de senaste 12 månaderna och/eller förväntas behöva behandling under de kommande 12 månaderna (förutom icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ).
• Stor operation inom 4 veckor eller ofullständigt läkt kirurgiskt snitt innan behandlingen påbörjas.