关于尼古丁挑战后结合疫苗和安慰剂对中枢神经系统激活和行为影响的 Fmri 研究 (EPU057)

理由：开发更有效的尼古丁成瘾治疗方法是公共卫生的优先事项。 为了做到这一点，需要更好地了解以下机制：1) 潜在的尼古丁成瘾和 2) 治疗方式改变尼古丁的方式，瞬时和永久地改变多种认知和执行功能。 尼古丁对中枢神经系统 (CNS) 的大部分影响都是由尼古丁分子直接介导的。 用 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™) 治疗可刺激尼古丁特异性抗体的产生。 这些抗体结合尼古丁小分子，阻止它们穿过血脑屏障 (BBB)，从而阻止中枢神经系统刺激。 疫苗接种后给予的尼古丁挑战将显示尼古丁对 CNS 刺激没有或减弱的直接影响。 尼古丁特异性抗体的阻断作用将在几个认知任务和对吸烟相关线索的反应性上进行评估。

目标：主要目标；表明 NicVAX 减弱了尼古丁诱导的 CNS 对大脑激活和相对于安慰剂的认知表现的影响。 次要目的是评估中枢神经系统刺激的这些变化如何改变主观测量和尼古丁的成瘾特性。

研究设计：受试者内交叉双盲安慰剂对照研究。 研究人群：48名现吸烟者，男性，年龄25-40岁，上一年至少吸10支烟/天，一般身体健康。 附加标准； 1) 没有 MRI 禁忌症 2) 没有认知缺陷或脑外伤史 3) 没有使用精神药物 4) 没有尼古丁口香糖的禁忌症。

干预（如果适用）：该组将随机分为两个亚群。 1) 28 名志愿者将接受 5 次 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A 结合疫苗 (NicVAX™) 注射，2) 20 名吸烟者将接受 5 次安慰剂注射。 在测试日，两组都将接受尼古丁挑战；含有尼古丁 (2mg) 或安慰剂的口香糖。

主要研究参数/终点：尼古丁特异性抗体与 1) 静息状态下、吸烟提示反应范式期间和任务执行期间的 BOLD 反应之间的相关性；在与特定任务相关的感兴趣区域； 2）正确反应的次数和反应时间； 3) 尼古丁特异性抗体与尼古丁成瘾主观症状之间的相关性，通过多份问卷进行测量。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：参与者将完成医学筛查问卷（15-30 分钟）并将接受医学筛查（45 分钟；2 份血液样本、一份尿液样本和一份心电图). 将获得知情同意。 所有参与者将在第 0、28、56、84 和 112 天（每次注射之间间隔 4 周）接种 NicVAX 或安慰剂 5 次 在培训期间（第 0 天；±1.5 小时）纳入/排除标准和将审查基线实验室结果，以确保自筛选访问以来参与者的健康和资格状态没有发生变化。 参与者将被随机分配并接受 1 毫升的一剂 NicVAX 400µ 或肌肉注射安慰剂。 认知功能磁共振成像任务将在虚拟扫描仪中进行训练，并完成问卷调查。 随后的疫苗接种（第 28、56、84 和 112 天）应在交替的三角肌中进行。 参与者将被观察 60 分钟以监测可能的不良事件。 将记录不良事件、生命体征和合并用药。 在每次测试期间（第 133、140 天），参与者将完成 5 份问卷（总共 30 分钟），并将在 fMRI 扫描仪内执行多项认知任务（扫描会话总共约 85 分钟）。 最后一次测试（第 140 天）将采集三个血液样本（每个 5-8 毫升）用于尼古丁特异性抗体评估和监测变化。 完成这项研究总共需要 18 个小时。 参与者将支付 10 欧元/小时作为补偿。 对于经过仔细筛选的参与者，疫苗接种、fMRI 扫描和使用尼古丁 2 毫克口香糖（向血液输送大约 1-1.5 毫克尼古丁的剂量）的风险可以忽略不计。 尼古丁特异性抗体疫苗已经过多次临床试验；安全状况良好。 局部反应原性一般为轻度至中度并自发消退。 与安慰剂受试者相比，抗体水平最高（前 30%）的接种疫苗受试者每天吸烟较少，并且报告的戒烟率更高，从而建立了概念验证。 因此，接受疫苗的群体在理论上可以减少吸烟/接触烟草烟雾，并因此产生健康益处。