Un estudio de Fmri sobre los efectos de una vacuna conjugada y un placebo en la activación y el comportamiento del SNC después de un desafío con nicotina (EPU057)

Justificación: Desarrollar un tratamiento más efectivo para la adicción a la nicotina es una prioridad de salud pública. Para hacerlo, se necesita una mejor comprensión de los mecanismos 1) subyacentes a la adicción a la nicotina y 2) la forma en que los tratamientos alteran la forma en que la nicotina altera de forma transitoria y permanente múltiples funciones cognitivas y ejecutivas. La mayoría de los efectos de la nicotina en el Sistema Nervioso Central (SNC) están mediados directamente por moléculas de nicotina. El tratamiento con 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™) estimula la producción de anticuerpos específicos contra la nicotina. Estos anticuerpos se unen a las pequeñas moléculas de nicotina, impidiendo que crucen la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y evitando así la estimulación del SNC. Una prueba de provocación con nicotina administrada después de la vacunación no mostrará o disminuirá los efectos directos de la nicotina en la estimulación del SNC. Los efectos de bloqueo de los anticuerpos específicos de la nicotina se evaluarán en varias tareas cognitivas y en la reactividad a las señales relacionadas con el tabaquismo.

Objetivo: Objetivo principal; para mostrar que NicVAX atenúa los efectos del SNC inducidos por la nicotina sobre la activación cerebral y el rendimiento cognitivo en relación con el placebo. El objetivo secundario es evaluar cómo estos cambios en la estimulación del SNC alteran las medidas subjetivas y las propiedades adictivas de la nicotina.

Diseño del estudio: estudio controlado con placebo doble ciego cruzado dentro del sujeto. Población de estudio: 48 fumadores actuales, hombres, de 25 a 40 años de edad, que hayan fumado al menos 10 cigarrillos/día el último año, en general con buena salud. Criterios adicionales; 1) Sin contraindicaciones para la resonancia magnética 2) Sin antecedentes de déficit cognitivo o traumatismo cerebral 3) Sin uso de medicación psicoactiva 4) Sin contraindicaciones para el chicle de nicotina.

Intervención (si corresponde): El grupo se distribuirá aleatoriamente en dos subpoblaciones. 1) 28 voluntarios recibirán cinco inyecciones de 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™), 2) 20 fumadores recibirán cinco inyecciones de placebo. En los días de prueba, ambos grupos recibirán un desafío de nicotina; un chicle que contiene nicotina (2 mg) o un placebo.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: correlación entre el anticuerpo específico de la nicotina y 1) la respuesta BOLD durante el estado de reposo, durante el paradigma de reactividad a la señal de fumar y durante la ejecución de tareas; en regiones de interés asociadas a las tareas específicas; 2) el número de respuestas correctas y el tiempo de reacción; 3) correlación entre anticuerpos específicos de nicotina y signos subjetivos de adicción a la nicotina, medidos con varios cuestionarios.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: los participantes completarán un cuestionario de evaluación médica (15-30 min) y se someterán a una evaluación médica (45 min; 2 muestras de sangre, una muestra de orina y un electrocardiograma ). Se obtendrá el consentimiento informado. Todos los participantes serán vacunados con NicVAX o Placebo 5 veces los días 0, 28, 56, 84 y 112 (4 semanas entre cada inyección) Durante la sesión de entrenamiento (Día 0; ±1,5 horas) los criterios de inclusión/exclusión y los resultados de laboratorio de referencia se revisarán para garantizar que no se hayan producido cambios en el estado de salud y elegibilidad de los participantes desde la visita de selección. Los participantes serán aleatorizados y recibirán una dosis de NicVAX 400µ en 1 ml o un placebo por vía intramuscular. La tarea cognitiva fMRI se entrenará en un escáner ficticio y se completarán cuestionarios. Las vacunas posteriores (días 28, 56, 84 y 112) deben administrarse en el músculo deltoides alterno. Se observará a los participantes durante 60 minutos para monitorear posibles eventos adversos. Se registrarán los eventos adversos, los signos vitales y los medicamentos concomitantes. Durante cada sesión de prueba (días 133, 140), los participantes completarán 5 cuestionarios (30 minutos en total) y realizarán varias tareas cognitivas dentro del escáner fMRI (sesión de exploración en total ~ 85 min). En la última sesión de prueba (día 140), se tomarán tres muestras de sangre (de 5 a 8 ml cada una) para evaluar los anticuerpos específicos de la nicotina y controlar los cambios. En total, el estudio tardará 18 horas en completarse. Los participantes recibirán 10 euros/hora como compensación. El riesgo de la vacunación, la resonancia magnética funcional y la administración de chicles de nicotina de 2 mg (que administran una dosis de aproximadamente 1-1,5 mg de nicotina en el torrente sanguíneo) es insignificante para los participantes cuidadosamente seleccionados. La vacuna de anticuerpos específicos contra la nicotina se ha probado clínicamente en varias ocasiones; el perfil de seguridad era favorable. La reactogenicidad local fue generalmente de leve a moderada y remitió espontáneamente. Los sujetos vacunados con los niveles de anticuerpos más altos (el 30 % superior) fumaban menos cigarrillos por día y reportaron una mayor tasa de abstinencia que los sujetos del placebo, lo que establece una prueba de concepto. Por lo tanto, el grupo que recibe la vacuna podría, en teoría, reducir el tabaquismo/la exposición al humo del tabaco y tener los consiguientes beneficios para la salud.