Une étude Fmri sur les effets d'un vaccin conjugué et d'un placebo sur l'activation et le comportement du SNC suite à un défi à la nicotine (EPU057)

Justification : Développer un traitement plus efficace contre la dépendance à la nicotine est une priorité de santé publique. Pour ce faire, une meilleure compréhension est nécessaire des mécanismes 1) sous-jacents à la dépendance à la nicotine et 2) de la manière dont les traitements modifient la manière dont la nicotine modifie de manière transitoire et permanente de multiples fonctions cognitives et exécutives. La plupart des effets de la nicotine sur le système nerveux central (SNC) sont directement médiés par les molécules de nicotine. Le traitement avec le vaccin conjugué 3'aminométhylnicotine P. aeruginosa r-exoprotéine A (NicVAX™) stimule la production d'anticorps spécifiques à la nicotine. Ces anticorps se lient aux petites molécules de nicotine, les empêchant de traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et empêchant ainsi la stimulation du SNC. Un test de provocation à la nicotine administré après la vaccination ne montrera aucun effet direct ou des effets directs réduits de la nicotine sur la stimulation du SNC. Les effets bloquants des anticorps spécifiques de la nicotine seront évalués sur plusieurs tâches cognitives et sur la réactivité aux signaux liés au tabagisme.

Objectif : objectif principal ; pour montrer que NicVAX atténue les effets sur le SNC induits par la nicotine sur l'activation cérébrale et les performances cognitives par rapport au placebo. L'objectif secondaire est d'évaluer comment ces modifications de la stimulation du SNC modifient les mesures subjectives et les propriétés addictives de la nicotine.

Conception de l'étude : étude contrôlée par placebo en double aveugle et croisée intra-sujet. Population étudiée : 48 fumeurs actuels, hommes, âgés de 25 à 40 ans, fumant au moins 10 cigarettes/jour l'année dernière, en bonne santé générale. Critères supplémentaires ; 1) Aucune contre-indication à l'IRM 2) Aucun antécédent de déficit cognitif ou de traumatisme cérébral 3) Aucune utilisation de médicaments psychoactifs 4) Aucune contre-indication à la gomme à la nicotine.

Intervention (le cas échéant) : Le groupe sera randomisé en deux sous-populations. 1) 28 volontaires recevront cinq injections de vaccin conjugué 3'aminométhylnicotine P. aeruginosa r-exoprotéine A (NicVAX™), 2) 20 fumeurs recevront cinq injections de placebo. Les jours de test, les deux groupes recevront un défi à la nicotine ; un chewing-gum contenant soit de la nicotine (2 mg) soit un placebo.

Principaux paramètres/critères de l'étude : corrélation entre l'anticorps spécifique de la nicotine et 1) la réponse BOLD pendant l'état de repos, pendant le paradigme de la réactivité au signal du tabagisme et pendant l'exécution de la tâche ; dans les régions d'intérêt associées aux tâches spécifiques ; 2) le nombre de réponses correctes et le temps de réaction ; 3) corrélation entre les anticorps spécifiques à la nicotine et les signes subjectifs de dépendance à la nicotine, mesurés avec plusieurs questionnaires.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : les participants rempliront un questionnaire de dépistage médical (15-30 min) et subiront un examen médical (45 min ; 2 échantillons de sang, un échantillon d'urine et un électrocardiogramme ). Un consentement éclairé sera obtenu. Tous les participants seront vaccinés avec NicVAX ou Placebo 5 fois aux jours 0, 28, 56, 84 et 112 (4 semaines entre chaque injection) Pendant la session de formation (Jour 0 ; ± 1,5 heure) les critères d'inclusion/exclusion et les résultats de laboratoire de base seront examinés pour s'assurer qu'aucun changement dans l'état de santé et l'éligibilité des participants ne s'est produit depuis la visite de dépistage. Les participants seront randomisés et recevront soit une dose de NicVAX 400µ dans 1 ml soit un placebo par voie intramusculaire. La tâche d'IRMf cognitive sera entraînée dans un scanner factice et des questionnaires seront remplis. Les vaccinations suivantes (jours 28, 56, 84 et 112) doivent être administrées dans le muscle deltoïde alterné. Les participants seront observés pendant 60 minutes pour surveiller les éventuels événements indésirables. Les événements indésirables, les signes vitaux et les médicaments concomitants seront enregistrés. Au cours de chaque session de test (jours 133, 140), les participants rempliront 5 questionnaires (30 minutes au total) et effectueront plusieurs tâches cognitives à l'intérieur du scanner IRMf (session de numérisation au total ~ 85 min). La dernière session de test (jour 140) trois échantillons de sang (5-8 ml chacun) seront prélevés pour l'évaluation des anticorps spécifiques à la nicotine et pour surveiller les changements. Au total, l'étude prendra 18 heures. Les participants seront payés 10 euros/h à titre de compensation. Le risque de vaccination, d'IRMf et d'administration de gomme à la nicotine de 2 mg (délivrant une dose d'environ 1 à 1,5 mg de nicotine dans le sang) est négligeable pour les participants soigneusement sélectionnés. Le vaccin à anticorps spécifiques de la nicotine a été testé cliniquement à plusieurs reprises ; le profil de sécurité était favorable. La réactogénicité locale était généralement légère à modérée et a diminué spontanément. Les sujets vaccinés avec les niveaux d'anticorps les plus élevés (les 30 premiers %) fumaient moins de cigarettes par jour et ont signalé un taux d'abstinence plus élevé que les sujets sous placebo, établissant la preuve de concept. Le groupe recevant le vaccin pourrait donc en théorie réduire le tabagisme/l'exposition à la fumée de tabac et avoir des avantages conséquents pour la santé.